研究課題
α-ジストログリカノパチーは、筋異常に加えて中枢神経系の異常を伴うなど筋ジストロフィーの中で最重症タイプである。その原因は、O-マンノース（Man）型糖鎖異常である。O-Man型糖鎖は、我々が発見した糖鎖であり多様な構造を持つ。我々はこれまでに、発症に関わるO-Man型糖鎖の構造中に2個のリビトールリン酸（RboP）が含まれることを明らかにした。RboPを含む糖鎖は哺乳類では初めての発見であり、RboP含有糖鎖の意義や合成機構を理解することは、α-ジストログリカノパチーの病態解明や治療法開発を目指す上で重要である。α-ジストログリカノパチーの原因遺伝子産物のうち、fukutinとfukutin-related protein（FKRP）はRboPを順に転移し、RboP-RboPのタンデム構造を形成する。最近、α-DGの糖鎖にはRboPの代わりにグリセロールリン酸（GroP）を有する構造も存在することが報告された。そこで本年度は、fukutinとFKRPがGroP転移活性を有するか検討した。酵素反応速度測定の結果、fukutinおよびFKRPは GroP転移活性を有していることが明らかになった。fukutinおよびFKRPに対するCDP-RboとCDP-GroのKmは同程度であり、両者と各酵素との親和性には差がないことが示された。一方、CDP-RboのVmaxはCDP-Groに比較して約10倍高く、CDP-Rboの方が基質として適していた。また、CDP-RboとCDP-Groの共存下では、CDP-RboとCDP-Groは競合し、CDP-GroはO-Man型糖鎖合成に抑制的に作用することが示唆された。以上の結果から、CDP-RboとCDP-Gro による濃度依存的なO-Man型糖鎖合成の制御機構が存在する可能性が考えられる。
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