統合失調症脆弱因子PACAPによるmiRNAを介した精神行動の制御機構の解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08269
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: PACAP / miRNA / 統合失調症 / 樹状突起スパイン

研究実績の概要

本研究は、統合失調症の新たな治療標的分子やパスウェイを見出すことを目的として、統合失調症脆弱因子である神経ペプチドのPACAPとその下流のmiRNAによる認知機能や精神行動、それらに関わる神経回路を制御する仕組みをマウスの個体レベルで明らかにし、病態の分子メカニズムの解明を目指すものである。平成30年度は、研究実施計画に基づき、主に以下の成果を得た。
・PACAPは、機能的な樹状突起スパインの形成・成熟に寄与するか？
PACAP投与2日後の培養21日目の初代培養海馬神経細胞において、NMDA受容体のサブユニットNR1とNR2Bの細胞膜上の発現量が増加することが明らかになった。また、このとき免疫組織化学法を用いて神経細胞を染色したところ、PACAPは、成熟スパインのマーカーであるPSD-95陽性スパイン数を増加させるだけでなく、Synaptophysin陽性プレシナプスと隣接している機能的なスパインを増加させることが認められた。一方、PACAP欠損マウス由来の初代培養海馬神経細胞では、この機能的なシナプスが有意に減少していた。

研究成果

• [国際共同研究] UCLA(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: UCLA
• [雑誌論文] Whole-brain block-face serial microscopy tomography at subcellular resolution using FAST. (2019)
  • 著者名/発表者名: Seiriki K, Kasai A, Nakazawa T, Niu M, Naka Y, Tanuma M, Igarashi H, Yamaura K, Hayata-Takano A, Ago Y, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Nature Protocol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/s41596-019-0148-4.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide modulates dendritic spine maturation and morphogenesis via microRNA-132 upregulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Kamo T, Kijima H, Seiriki K, Ogata K, Ago Y, Nakazawa T, Shintani Y, Higashino K, Nagayasu K, Shintani N, Kasai A, Waschek JA, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.2468-18.2019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] β-Arrestin1 and 2 differentially regulate PACAP-induced PAC1 receptor signaling and trafficking (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y, Hayata-Takano A, Moriguchi K, Nakazawa T, Ago Y, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Hashimoto H
  • 雑誌名: Plos One 巻: 13(5) ページ: e0196946
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0196946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 精神疾患におけるVPAC2受容体の病態生理学的役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫、早田敦子、橋本均
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 151(6) ページ: 249-253
  • DOI: https://doi.org/10.1254/fpj.151.249
• [学会発表] Prostaglandin D2 modulates neuronal morphological development via activation of DP1 receptor (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A., Mohri I., Okuda K., Tachibana M., Kikuchi T., Shintani Y., Nakazawa T., Taniike M., Hashimoto H.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Mice neonatally treated with the VPAC2 receptor agonist present cognitive dysfunction specifically reverted by clozapine (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S., Yamauchi R., Kawanai T., Miyaoka T., Chen L., Hayata-takano A., Waschek JA., Nakazawa T., Takuma K., Nakagawa S., Hashimoto H., Ago Y.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] PACAP-provoked PAC1 receptor signaling and internalization through two isoform of β-arrestins dependent mechanisms (2019)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: NEURO2019
• [学会発表] Involvement of miR-132 in PACAP-dependent morphological changes of dendritic spines (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayata-TakanoA., Kijima H., Kamo T., Shintani Y., Ago Y., Seiriki K., Nakazawa T., Shintani N., Hshimoto H.
  • 学会等名: CINP2018
  • 国際学会
• [学会発表] PACAP-provoked PAC1 receptor signaling and internalization through two isoform of β-arrestins dependent mechanisms (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Hashimoto H.
  • 学会等名: International GPCR symposium
  • 国際学会
• [学会発表] An interaction between PAC1 receptor and serotonin 2A receptor involved in receptor trafficking and signal transduction (2018)
  • 著者名/発表者名: Shintani Y., Hayata-Takano A., Moriguchi K., Encho N., Hashimoto H.
  • 学会等名: WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] 統合失調症の発症脆弱性因子としてのVPAC2受容体過活性化による大脳皮質神経発達異常と認知機能障害の発現 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹内修斗、山内良介、河内琢也、早田敦子、Waschek James、橋本均、吾郷由希夫
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会
• [学会発表] Role of the VPAC2 receptor overactivation implicated in schizophrenia susceptibility (2018)
  • 著者名/発表者名: Ago Y., Hayata-Takano A., Nakazawa T., Takuma K., Hashimoto H.
  • 学会等名: Oral Neuroscience2018
  • 国際学会
• [学会発表] マウス新生仔へのプロスタグランジンD2受容体DP1作動薬による神経細胞の形態や行動への影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早田敦子, 奥田 健太, 毛利 育子, 橘 雅弥, 新谷 勇1, 菊池 泰河, 中澤 敬信, 谷池 雅子, 橋本 均
  • 学会等名: 第48回日本神経精神薬理学会
• [学会発表] ゲノムコピー数変異に着目した統合失調症の創薬研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吾郷由希夫, 早田敦子, 中澤敬信, 田熊一敞, 橋本 均
  • 学会等名: 日本薬学会 第139年会
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 附属子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/top.html