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2017 年度 実施状況報告書

パーキンソン病患者 iPS 細胞由来ドパミン神経におけるエピゲノム修飾機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K08280
研究機関星薬科大学

研究代表者

葛巻 直子  星薬科大学, 薬学部, 講師 (10507669)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワードパーキンソン病 / iPS 細胞 / 中脳ドパミン神経
研究実績の概要

これまでの検討より、パーキンソン病患者 (PARK2) iPS 細胞由来ドパミン神経細胞において、エピジェネティック修飾を伴ったカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ (COMT) の著明な発現増加が明らかとなった。こうしたドパミン神経細胞における COMT 発現亢進に伴った器質的あるいは機能的変化を抽出する目的として、FLEX switch システムにより COMT を発現させるアデノ随伴ウイルスベクター (AAV) の作製を試みた。Tyrosine hydroxylase (TH)-Cre マウスの両側黒質に Cre 酵素依存的にCOMT を発現させる AAVを微量注入し、錐体外路障害について検討を行ったところ、微量注入後 7 週間を経過しても大きな変化は認められなかった。そこで、黒質ドパミン神経細胞における COMT の過剰発現が、ドパミン神経の機能的変化に関わるか否か検討する目的で、中脳ドパミン神経を活性化するモルヒネを末梢投与することによる線条体におけるドパミンの遊離量ならびにドパミン関連行動の変化について検討を行ったところ、黒質ドパミン神経細胞にCOMT を過剰発現させることにより、モルヒネ誘発自発運動量の有意な抑制ならびに線条体におけるドパミン遊離量の低下が認められた。以上の結果より、パーキンソン病態下における黒質-線条体ドパミン神経細胞における COMT の発現増加は、ドパミン関連行動の低下に関与する可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

領域特異的に標的遺伝子の発現制御を行う目的で、flex switch システムに基づいた発現ベクターの構築を昨年度より行っていたため、今年度は、TH-Creマウスの黒質にアデノ随伴ウイルスベクターをマイクロインジェクションすることにより、TH promoter の下流に目的遺伝子を発現させ、in vivo における表現系解析を行うことができた。このような背景より、目的の解析を順調に行うことができた。

今後の研究の推進方策

中脳ドパミン神経細胞においても不均一性が報告されていることから、今後は、TH-Cre マウスのみならず、DAT-Cre マウスを用いて、同様の検討を行う。また、iPS 細胞由来ドパミン神経細胞において、COMT の過剰発現がドパミン神経細胞の脆弱性に関わるか否か検討を行う。さらには、パーキンソン病態における COMT 遺伝子の DNA 脱メチル化の経時的変化の検討ならびに、DNA 脱メチル化メカニズムについても、DNA メチル化酵素の関与等について検討を行う。こうした検討を行うことにより、パーキンソン病態におけるドパミン神経脆弱性メカニズム解明の一助となると考えられる。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 1件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] Down-regulation of ghrelin receptors on dopaminergic neurons in the substantia nigra contributes to Parkinson’s disease-like motor dysfunction2018

    • 著者名/発表者名
      Suda Y, Kuzumaki N, Sone T, Narita M, Tanaka K, Hamada Y, Iwasawa C, Shibasaki M, Maekawa A, Matsuo M, Akamatsu W, Hattor N, Okano H and Narita M.
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 11 ページ: 6

    • DOI

      10.1186/s13041-018-0349-8

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effect of ghrelin on the motor deficit caused by the ablation of nigrostriatal dopaminergic cells or the inhibition of striatal dopamine receptors2018

    • 著者名/発表者名
      Suda Y, Kuzumaki N, Narita M, Hamada Y, Shibasaki M, Tanaka K, Tamura H, Kawamura T, Kondo T, Yamanaka A, Narita M.
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 496 ページ: 1102~1108

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2018.01.145

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Parkin absence accelerates microtubule aging in dopaminergic neurons2018

    • 著者名/発表者名
      Cartelli D, Amadeo A, Calogero AM, Casagrande FVM, De Gregorio C, Gioria M, Kuzumaki N, Costa I, Sassone J, Ciammola A, Hattori N, Okano H, Goldwurm S, Roybon L, Pezzoli G, Cappelletti G
    • 雑誌名

      Neurobiology of Aging

      巻: 61 ページ: 66~74

    • DOI

      10.1016/j.neurobiolaging.2017.09.010

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Efficient induction of dopaminergic neuron differentiation from induced pluripotent stem cells reveals impaired mitophagy in PARK2 neurons2017

    • 著者名/発表者名
      Suzuki S, Akamatsu W, Kisa F, Sone T, Ishikawa KI, Kuzumaki N, Katayama H, Miyawaki A, Hattori N, Okano H
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 483 ページ: 88~93

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2016.12.188

    • 査読あり
  • [学会発表] ヒト疾患特異的 iPS 細胞研究の最前線とリバーストランスレーショナルリサーチへの応用2017

    • 著者名/発表者名
      葛巻 直子, 須田雪明, 岩澤千鶴, 成田道子,岡野栄之, 成田年
    • 学会等名
      第136回日本薬理学会関東部会
  • [学会発表] Analysis of epigenetic changes in the pathology of Parkinson's disease using PARK2 patient-specific iPS cells2017

    • 著者名/発表者名
      Suda Y, Kuzumaki N, Akamatsu S, Ishimi H, Iwasawa C, Narita M, Tamura H, Maekawa A, Sone T, Igarashi K, Takeshima H, Ushijima T, Hattori N, Okano H, Narita M.
    • 学会等名
      第40回日本神経科学大会
  • [学会発表] ヒト疾患特異的iPS細胞を用いた神経・精神疾患メカニズムの解明に向けた多角的解析2017

    • 著者名/発表者名
      葛巻 直子, 須田雪明, 岩澤千鶴, 成田年
    • 学会等名
      第61回日本薬学会 関東支部大会
  • [学会発表] パーキンソン病患者iPS 細胞由来神経細胞内の代謝変動解析2017

    • 著者名/発表者名
      葛巻 直子, 須田雪明, 岩澤千鶴, 成田年
    • 学会等名
      第47回日本神経精神薬理学会年会
  • [学会発表] Analysis of dopaminergic dysfunction-related molecules in the developmental stage of Parkinson's disease using human disease-specific iPS cells2017

    • 著者名/発表者名
      葛巻 直子, 須田雪明, 岩澤千鶴, 成田道子, 渡邉 萌, 田村 英紀, 五十嵐 勝秀, 牛島 俊和, 服部 信孝,岡野栄之, 成田年
    • 学会等名
      第40回日本分子生物学会年会

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公開日: 2018-12-17  

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