| 研究課題/領域番号 |
16K08286
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| 研究機関 | 京都薬科大学 |
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研究代表者 |
高田 和幸 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (10434664)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | アルツハイマー病 / アミロイドβ / クリアランス / DJ-1 / 神経保護 / シナプス / ミクログリア / iPS |
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| 研究実績の概要 |
アルツハイマー病（AD）は加齢とともに発症頻度が著しく高まる進行性の認知機能障害である。
AD脳において認められる老人斑は、アミロイドβタンパク質（Aβ）が細胞外で蓄積して形成されるが、この脳内Aβ蓄積は神経原線維変化の形成や神経細胞死につながり、AD病態形成における原因または誘導因子として捉えられている。すなわち、脳内Aβ蓄積の早期発見ならびに早期除去がADの有効な根本的治療になり得ることが期待されている。しかし、現在のADに対する薬物治療においては、Aβ蓄積に直接有効な薬物はなく、認知機能低下が顕著になったAD患者にのみ、対症療法薬として臨床で使用されている。このことから脳内Aβをより早い適切な時期に減少させ、さらには神経細胞をできるだけ早い時期から保護することが、ADの根本的治療につながると期待されている。研究代表者はこれまでに、多機能タンパク質であり、パーキンソン病の原因遺伝子として同定されたDJ-1が、神経保護に機能していることや、脳の免疫担当細胞であるミクログリアがAβを貪食し、脳内Aβ除去に働くことを先駆的に見出している。
該当年度の成果として、ADモデルマウスを用いた解析において、DJ-1が脳内Aβの蓄積の抑制に有効であることを見出した。DJ-1はさらに、シナプトファイジン、αシヌクレイン、ドレブリンといったシナプスタンパク質の発現制御にも関わり、ADモデルマウスを用いた行動薬理学的解析により、認知機能障害に対しても有効であることが示唆された。
もう一つの成果として、Aβの貪食に働くことが期待されているミクログリアの発生に関わる総説をまとめ、iPS細胞からミクログリアに誘導する方法論について具体的結果を用いて提案した。以上の実績から、脳内Aβ蓄積に対するより有効な方法を考案して、本研究をさらに臨床応用に近づけていく。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
骨髄細胞から採取し分化誘導した細胞については、細胞のキャラクタライゼーションから貪食機能まで評価できた、さらにin vivoマウス脳への直接的な投与による脳内動態については、脳組織の染色だけでなく理数モデルを用いたシュミレーションも行い、移植細胞がアミロイドβへの指向性をもった移動を確認できた。末梢血由来の細胞など、他の細胞でも解析を進める必要がある。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は脳内のアミロイドβの減少に対して実際に移植細胞が機能しているのか、また、末梢からの投与でも脳内に移行できるのかなど工夫を重ねて研究を進めていく。さらに、末梢血から採取できる造血幹細胞やiPS細胞由来のミクログリア様細胞でも同様の実験をおこない、アルツハイマー病における新規細胞治療法の開発おいて、最も有利な細胞を選定する。
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