糖非発酵グラム陰性細菌由来ジペプチド産生酵素の創薬分子基盤

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08322
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 阪本 泰光 岩手医科大学, 薬学部, 准教授 (00349036)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: DPP / S46 / 多発性骨髄腫 / 抗菌薬 / NFGNR / 多剤耐性菌

研究実績の概要

多剤耐性菌及び歯周病菌由来ファミリーS46DPP群に関して
共同研究者とともに、低分子化合物との複合体構造の結合様式に基づいてインシリコスクリーニング、フラグメントエボリューションによる探索を実施した。探索により見出した化合物との複合体構造を決定し、化合物の最適化のサイクルを進め、最適化の阻害活性評価を実施し、初期化合物から阻害活性が10倍以上向上した(投稿中)。さらに、これらの化合物は、大腸菌に対しての抗菌活性はなく、グラム陰性糖非発酵菌に対して抗菌活性を有していた。
グラム陰性糖非発酵菌ファミリーS9　DPP群に関して
世界で初めてヒトDPP4阻害剤とDPP8/9ファミリーである微生物DPP4との複合体構造を決定した。
微生物DPP4は複合体形成により構造が安定化したと考えられ、複合体構造より始めて明らかにした20アミノ酸残基ほどのαヘリックスを含む領域が基質認識に重要であると示唆された。この領域のアミノ酸配列と構造上の特徴から、微生物DPP4はヒトDPP4ファミリーよりヒトDPP8/9ファミリーに近縁であることが示唆された。ヒトDPP8/9は、糖尿病治療薬のオフターゲットであり、炎症性細胞および多発性骨髄腫に関与することが知られている。本研究により明らかにされたDPP8/9ファミリーとDPP4阻害剤複合体の構造情報は、副作用の少ない糖尿病薬や抗がん剤の開発、炎症性細胞死のメカニズム解明に役立つと考えられる。また、微生物DPP4に特有のファーマコフォアを見出し、ヒトDPP8/9やDPP4に結合せず微生物DPP4にのみ結合する抗菌薬としてのシード化合物設計の可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The Crystal Structure of Peptidase Toward Drug Discovery (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Yasumitsu、 Roppongi Saori、Suzuki Yoshiyuki、Ishihara Tsukasa、Hidaka Koushi、Nakamura Akihiro、Honma Nobuyuki、Ogasawara Wataru、Tanaka Nobutada
  • 雑誌名: Int. J. Microgravity Sci. Appl. 巻: 36 ページ: p36016
  • DOI: 10.15011//jasma.36.360106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structures of a bacterial dipeptidyl peptidase IV reveal a novel substrate recognition mechanism distinct from that of mammalian orthologues (2018)
  • 著者名/発表者名: Roppongi Saori、Suzuki Yoshiyuki、Tateoka Chika、Fujimoto Mayu、Morisawa Saori、Iizuka Ippei、Nakamura Akihiro、Honma Nobuyuki、Shida Yosuke、Ogasawara Wataru、Tanaka Nobutada、Sakamoto Yasumitsu、Nonaka Takamasa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 2714
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21056-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] クスリ創りの新時代へ ～宇宙実験・アカデミア創薬・ロボット創薬のコラボレーションによる新薬創製への挑戦～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光, 田中信忠, 石原司
  • 学会等名: 「きぼう」利用シンポジウム
• [学会発表] 宇宙を新薬設計に役立てる -基礎研究から民間利用への拡がり」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 西島和三、舛屋 圭一、細田雅人、阪本泰光、善光龍哉
  • 学会等名: 「きぼう」利用シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ジペプチジルアミノペプチダーゼ 4 ファミリーの 立体構造比較研究 (2019)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織 、鈴木義之 、館岡千佳 、藤本真友 、森澤さおり 、飯塚一平 、中村彰宏 、本間宣行 、伊藤康広 、志田洋介 、小笠原渉 、田中信忠 、阪本泰光 、野中孝昌
  • 学会等名: 量子ビームサイエンスフェスタ
• [学会発表] Elucidation of substrate recognition mechanism of dipeptidyl aminopeptidase IV from Gram-negative bacteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Nakamura, Nobuyuki Honma, Saori Roppongi, Yoshiyuki Suzuki, Yosuke Shida, Yasumitsu Sakamoto, Koji Inaka, Hiroaki Tanaka, Kiyoito Kihira, Mitsugu Yamada, Izumi Yoshioka, Hiroaki Gouda, Takamasa Nonaka, Nobutada Tanaka, Wataru Ogasawara
  • 学会等名: 7th International GIGAKU conference in Nagaoka
  • 国際学会
• [学会発表] 「Stenotrophomonas maltophilia 由来 Dipeptidyl peptidase 7 の基質 P2 認識機構の解析」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村 彰宏、橋口 太一、本間 宣行、鈴木 義之、阪本 泰光、田中 信忠、小笠原 渉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2019年度大会
• [学会発表] 岩手と宇宙で拓く アカデミア創薬の取り組み」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 阪本泰光
  • 学会等名: 盛岡経済研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 微生物Dipeptidyl aminopeptidase IVの結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織、鈴木義之、館岡千佳、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、中村彰宏、本間宣行、伊藤康広、志田洋介、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 2017年度量子ビームサイエンスフェスタ
• [学会発表] Pseudoxanthomonas mexicana WO24由来Dipeptidyl aminopeptidase IVの構造・機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村彰宏、本間宣行、六本木沙織、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、飯塚 一平、伊中 浩治、田仲広明、木平清人、山田貢、吉崎泉、合田浩明、野中孝昌、田中信忠、小笠原 渉
  • 学会等名: 第12回 日本ゲノム微生物学会年会
• [学会発表] Pseudoxanthomonas mexicana WO24由来Dipeptidyl aminopeptidase IVの基質認識機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村彰宏、本間宣行、六本木沙織、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、飯塚一平、伊中浩治、田仲広明、木平清人、山田貢、吉崎泉、合田浩明、野中孝昌、田中信忠、小笠原渉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] 部位特異的変異導入解析によるFamily S46ペプチダーゼの基質認識残基の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 本間宣行、中村彰宏、六本木沙織、鈴木義之、志田洋介、阪本泰光、飯塚一平、伊中浩治、田仲広明、木平清人、山田貢、吉崎泉、合田浩明、野中孝昌、田中信忠、小笠原渉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2018年度大会
• [学会発表] 微生物ジペプチジルアミノペプチダーゼIVの結晶構造解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 六本木沙織、鈴木義之、館岡千佳、藤本真友、森澤さおり、飯塚一平、中村彰宏、本間宣行、伊藤康広、志田洋介、小笠原渉、田中信忠、阪本泰光、野中孝昌
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] X線結晶構造に基づく多剤耐性菌由来DPP-7阻害剤の設計と評価 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関拓海、奥野優香、櫻井有紀、日高興士、宮崎杏奈、北條恵子、六本木沙織、阪本泰光、伊藤康広、鈴木義之、小笠原渉、田中信忠、木平清人、山田貢、吉崎泉、田仲広明、伊中浩治、津田裕子
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [図書] International Space Station Benefits for Humanity 3rd Edition (2019)
  • 著者名/発表者名: NASA 他
  • 総ページ数: 221
  • 出版者: NASA
• [図書] International Space Station Benefits for Humanity 3rd Edition 日本語ダイジェスト版 (2019)
  • 著者名/発表者名: JAXA 他
  • 総ページ数: 55
  • 出版者: JAXA
• [備考] ISSがもたらす人類への恩恵
  • URL: http://iss.jaxa.jp/kiboresults/benefits/
• [備考] ISS Benefit for Humanity
  • URL: https://www.nasa.gov/sites/default/files/atoms/files/benefits-for-humanity_third.pdf
• [備考] 人類最大の感染症「歯周病」に迫る
  • URL: http://iss.jaxa.jp/kiboexp/theme/first/protein/interview/interview02.html