| 研究課題/領域番号 |
16K08326
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| 研究機関 | 帝京大学 |
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研究代表者 |
田畑 英嗣 帝京大学, 薬学部, 講師 (80445634)
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| 研究分担者 |
夏苅 英昭 帝京大学, 公私立大学の部局等, 教授 (00334334)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 軸不斉 / スルホンアミド |
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| 研究実績の概要 |
医薬品の基本構造として利用されている７員環化合物（ジベンゾラクタム類、ベンゾアゼピ（ノ）ン類）や複素環化合物（カルバゾール類、ピロール類）について、軸性キラリティーを見出し、立体構造や化学反応性などを明らかにしてきた。また、構造活性相関研究によってアミド結合に由来する軸性キラリティーが生物活性の発現に極めて重要な要因であることも立証している。平成29年度は、これまでのアミドの軸不斉研究をさらに発展させ、新たに医薬品に含まれるスルホンアミドに潜在する軸性キラリティーを顕在化させ、生物活性との関連を明らかにする。また、次世代型の消化性潰瘍薬「ボノプラザン」の軸不斉についても軸性キラリティーを表出させるとともに、活性発現に寄与しているコンホメーションの解明を目指す。これまでに得られてきたアミド系化合物の場合と同様に１位の窒素をスルホニル化したベンゾジアゼピン誘導体を合成し、軸不斉に基づく立体化学を検討した結果、スルホンアミドについてもアミドと同様に軸不斉が存在することが明らかになった。キラルカラムを用いて軸不斉異性体（エナンチオマー）の分離・単離に成功し、安定性を調べたところ、興味深いことにアミド系化合物に比べて軸が高い安定性をもつことがわかった。これらの知見を踏まえ、抗腫瘍活性が期待されるスルホンアミド軸不斉を持つベンゾジアゼピノン類を合成し、活性評価を調べた結果、抗腫瘍活性においてスルホンアミド軸不斉が影響していることが示唆された。一方、ボノプラザンの基本骨格であるピロールについて、さらにアミド軸不斉に基づく立体化学を明らかにすることにも成功しており、今年度の研究で得られた結果は、スルホンアミド軸不斉の生物活性への寄与の解明ならびにボノプラザンの軸不斉の解明に繋がるものである。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究課題では、アミド構造と類似の性質を示すと考えられ、医薬品の化学構造に頻繁に認められるスルホンアミド構造に由来する軸性キラリティーを解明し、これを医薬化学へ応用し、優れた医薬品候補化合物の創出を目的に着手した。具体的には、平成29年度は前年度に得られたスルホンアミド軸不斉に関する知見と比較しながら、生物活性との関連を調べること、ならびにピロール類の軸不斉の検討と次世代消化性潰瘍治療薬「ボノプラザン」の軸性キラリティーの解明を目指した。
アミド構造からスルホンアミド構造に代えたベンゾジアゼピノン誘導体を合成し、立体化学を調べた結果、ベンゼン環とスルホンアミド構造から成る結合軸にも不斉が存在することを明らかした。この知見を踏まえて、スルホンアミド構造を有し、抗腫瘍活性が期待されるベンゾジアゼピノン誘導体を合成した。得られた誘導体の抗腫瘍活性を評価した結果、いくつかの腫瘍細胞に対して活性が認められた。さらに、軸不斉異性体を単離し、同様に活性を評価したところ、軸不斉異性体間で活性に差が見られ、抗腫瘍活性においてスルホンアミド軸不斉が影響していることを明らかにした。この結果は、細胞がスルホンアミド構造の軸不斉を認識していることを示すもので、このような軸不斉が医薬品開発に重要であることを意味している。ピロール類の立体化学については、すでに軸不斉が存在することを見出しており、VT-NMRやX線結晶構造解析、計算化学を利用してさらに詳細な検討を試み、コンホメーションに関する興味深い知見を得た。これは、ボノプラザンの軸不斉の解明に繋がるとともに、医薬品分子設計に有用な結果と言える。このように、研究計画にあるスルホンアミド構造における軸性キラリティーと生物活性との関連を解明し、次年度以降の軸性キラリティーの制御等に繋がる結果を得ることができており、概ね順調に進行していると判断している。
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| 今後の研究の推進方策 |
前年度ではいくつかの種類の悪性腫瘍に対して増殖抑制活性を評価した結果、活性に差が認められ、特異性の有無が示唆された。したがって、抗腫瘍活性が認められたベンゾジアゼピノン誘導体について、多種の細胞で検討し、特異性を詳細に調べる。また、ラクタム環のサイズを変えることでコンホメーションを大きく変化させたいくつかの誘導体を合成し、活性を調べたところ、コンホメーションの違いによって全く活性を示さないという知見も得られた。この結果を踏まえ、さらに構造を変化させた誘導体を網羅的に合成し、立体構造と抗腫瘍活性の関連を検討し、活性発現に寄与する軸不斉構造の解明を図る。併せて、中心性キラリティーによって軸性キラリティーが誘起され、特定のコンホメーションに偏る現象を利用して軸不斉の制御を試みる。
続いて、研究計画に挙げていた次世代型の消化性潰瘍薬「ボノプラザン」について、潜在する軸性キラリティーの表出を試みる。ボノプラザンは、基本骨格にピロールを有し、窒素にピリジルスルホニル基が結合した、スルホンアミド構造を持つ化合物である。ピロール骨格をターゲットとしてこれまで立体化学を明らかにしており、同様の手法を本化合物の軸性キラリティーの表出に応用できると考えている。軸不斉を表出させるには適当な立体障害を持たせる必要があることから、スルホンアミド周辺への置換基導入を検討し、ボノプラザンに潜在するスルホンアミドの軸性キラリティーを表出させるとともに、軸不斉異性体の単離を試みる。そして、軸不斉異性体とターゲット分子であるプロトンポンプ（酵素）との相互作用を調べる。最終的には、コンピュータを用いた理論的計算を併用しながら、高い活性と特異性をもつ新規化合物の分子設計を目指す。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本課題研究では、軸性キラリティーを調べ、軸不斉異性体を分離、および単離しなければならないため、多くの種類のキラルカラムを用いて検討する必要がある。あらゆる化合物に対応する目的で新たにキラルカラムの購入を予定していたところ、他の研究者によっていくつかのキラルカラムが用意され、研究室の設備拡充が図られた。また、予算を生物活性評価に充てる予定であったものの、予備実験的な部分であることも考慮して検体を選定した結果、費用が抑えられる結果となった。これらの結果から予定額に至らず、未使用額が生じることとなった。
今回、活性評価を行い、スルホンアミド軸不斉が強く影響していることを見出すことに成功したことから、次年度以降にさらに多くの化合物について活性評価を行っていく予定である。したがって、未使用額については、新たに検討する多くの化合物の合成に係る試薬類および器具類を購入する。また、得られた新規化合物について、特異性を調べるため多種の細胞を使用した活性評価を行う必要があり、活性評価試験の費用に充てたいと考えている。
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