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本研究課題は、アミド構造と類似の性質を示すと考えられるスルホンアミド構造に由来する軸性キラリティーを解明し、これを医薬化学へ応用し、優れた医薬品候補化合物の創出を目的に着手した。
スルアミド構造をもつベンゾジアゼピノン類を合成し、軸不斉に基づく立体構造や軸の熱力学的安定等を検討した結果、スルホンアミド構造にも軸不斉の存在が示唆され、キラルカラムを用いることで軸不斉異性体（エナンチオマー）を分離し、室温下、安定に単離することに成功した。単離した軸不斉異性体を用いて異性化（ラセミ化）に伴う軸の安定性を調べた結果、アミド系化合物と比較して非常に高い安定性を有することなどの物理化学的性質も明らかにした。これらの知見を踏まえて、スルホンアミド構造を有し、抗腫瘍活性が期待されるベンゾジアゼピノン類を合成した。活性発現に寄与する立体構造を精査するため、置換基や環の大きさなどを変えた様々な誘導体について抗腫瘍活性を評価した。その結果、いくつかの化合物で活性が認められ、特に8員環であるベンゾジアゾシノン誘導体ではほとんど活性を示さず、7員環でも嵩高い置換基を導入した場合には活性が低下するという興味深い知見を得た。これは環のサイズや置換基によって側鎖の向きや角度が大きく変わったためと考えられ、分子全体のコンホメーションが活性に大きく寄与していることが明らかになった。さらに、比較的高い活性を示した誘導体について軸不斉異性体を単離し、軸不斉異性体間の活性を評価したところ、両者に明瞭な差が見られ、活性発現にスルホンアミド軸不斉が影響していることが示された。また、軸不斉異性体の単結晶にも成功しており、活性に寄与する軸不斉構造やコンホメーションも明らかにした。本研究によってスルホンアミドがもつ軸不斉と生物活性が強く関連していることを証明し、今後の医薬品開発おける軸不斉の重要性を示すことができた。
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