| 研究課題/領域番号 |
16K08327
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| 研究機関 | 東京理科大学 |
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研究代表者 |
田沼 靖一 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (10142449)
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| 研究分担者 |
高澤 涼子 東京理科大学, 薬学部薬学科, 講師 (10398828)
佐藤 聡 東京理科大学, 薬学部薬学科, 助教 (40530663)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 癌 / Met / チロシンキナーゼ / キナーゼ阻害剤 / in silico分子設計 / ペプチド / アポトーシス |
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| 研究実績の概要 |
c-Met癌遺伝子産物は、癌発達・進展の全ステップに関与するマスター的なシグナル伝達タンパク質分子である。私共は、c-MetのKinase活性を抑制的に制御するタンパク質分子を見い出し、その結合領域解析から、Allosteric部位に結合する阻害ペプチド(Vpep)を分子設計した。このVpepの結合配座を基にVpepミメティック低分子化合物(Ai : Allosteric inhibitor)への変換設計を、私共が開発したCOSMOS法を用いて実施した。その結果、2種のAiを見い出すことに成功した。その内の一つのAi1を用いて、既存c-Met Catalytic inhibitors(Ci)の阻害効果の変化を解析した。その結果、興味深いことに、CiとしてPHAをはじめとする既知c-Met阻害剤がAi1と相乗効果を示すことが明らかとなった。
現在、顕著な阻害効果を示すAi1/PHAを用いて、Ai1/PHAの結合様式を高エネルギー加速研究機構の支援の下に、複合体Ｘ線結晶構造解析から解明することを行っている。しかし、リコンビナイトc-Metの作製、及びAi1とPHAとの共結晶の作製等が難航していることから、Ｘ線結晶解析まで行っていないのが現状である。そこで、コンピュータシミュレーション技術より、Ai1/PHA結合複合体予測モデル構造の構築を進めている。実際には、Ｘ線結晶構造解析データから詳細なAi/Ci Dual inhibitorの分子設計をしたい所であるが、現状では、その複合体予測モデル構造の精度を上げることによって、Ai-Ciとの連結による新規Dual inhibitorsの設計を行う計画を進めている。このような方向からも、新規c-Met Kinase阻害剤の創製ができることが期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本研究は、c-Met Kinaseの新たなDual inhibitorsの創製を、そのAllosteric部位を主標的に分子設計することが主眼となっている。c-Met KinaseのAllosteric inhibitor(Ai)として新規低分子化合物をCOSMOS法により、２つ見い出しており、既存のc-Met Catalytic inhibitor(Ci)であるPHAとの相乗的な阻害効果も明らかになった。そこでその共結晶によるAi1/PHAの複合体Ｘ線結晶構造解析を高エネルギー加速研究機構の協力によって進めているが、難航している。これが(3)やや遅れていると判断した理由である。
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| 今後の研究の推進方策 |
c-Met-Ai/Ci複合体結晶構造解析を引き続き高エネルギー加速研究機構と進めていく一方で、コンピュータシミュレーション技術を駆使して、Ai/Ci複合体予測モデル構造を構築することを実施する。この様な方策により、Ai1/PHAの結合様式のモデル構造を予測することから、Ai/CiのTetheringによる、新たなDual inhibitorsを分子設計する。これによって、新規c-Met阻害制癌剤リード化合物を創製することを第2戦略として目指す予定である。
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