| 研究課題/領域番号 |
16K08329
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
創薬化学
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| 研究機関 | 長浜バイオ大学 |
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研究代表者 |
長谷川 慎 長浜バイオ大学, バイオサイエンス学部, 教授 (10367899)
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| 研究期間 (年度) |
2016-10-21 – 2019-03-31
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| キーワード | プロテアソーム阻害剤 / 膜透過ペプチド / 薬剤耐性骨髄腫 |
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| 研究成果の概要 |
タモキシフェン誘導体RID-Fは、20Sプロテアソームの活性を強力に阻害するが、26Sのそれをほとんど阻害しない。 様々なペプチドがRID-Fに結合しているいくつかの複合体を調製した。8個のアルギニンからなるペプチドとの複合体は26Sを強く阻害し、薬剤耐性KMS-11骨髄腫細胞において細胞死を誘導した。このペプチドには２つの機能を有すると推論する：（１）細胞内への急速な浸透により細胞内薬物濃度を増加させる、（２）26Sによるペプチド認識は触媒チャンバーへの薬物侵入を刺激する 。非ペプチド性プロテアソーム阻害剤と塩基性ペプチドとの結合は、腫瘍細胞の薬物耐性を克服するための実行可能な戦略である。
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| 自由記述の分野 |
ケミカルバイオロジー
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、新規化合物リダイフェン-F (RID-F)の構造活性相関を検討した結果、阻害活性の最小構造を見出した。RID-Fは、ヒト培養細胞に対してユビキチン修飾タンパク質の蓄積とアポトーシス誘導を引き起こした。しかし、その効果は比較的高容量を必要とした。そこで、RID-Fに細胞膜透過ペプチドの付加を検討した。これは細胞膜透過のみならず26Sプロテアソームに対する阻害活性を増強し、多剤耐性を示す骨髄腫細胞株に対して細胞死を誘導した。以上の結果から、薬効改善のための合理的な構造デザイン法を提示し、中程度の分子量を持つ化合物による新しい創薬の戦略を提示した。
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