| 研究課題/領域番号 |
16K08332
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| 研究機関 | 神戸学院大学 |
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研究代表者 |
北條 恵子 神戸学院大学, 薬学部, 助教 (20289028)
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| 研究分担者 |
津田 裕子 神戸学院大学, 薬学部, 教授 (10098478)
日高 興士 神戸学院大学, 薬学部, 講師 (30445960)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | モダリティー / ステープルペプチド / GPCR / アゴニスト / アンタゴニスト / 神経ペプチド / ペプチド固相合成 / PPI |
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| 研究実績の概要 |
昨年度までに得たステープルペプチドアナログの構造改変し、親和性、活性増強を企図し研究を推進した。
昨年度論文に報告したステープルペプチドアナログをリード化合物として、構造改変を行う。ヘリックス構造を保持しつつ、活性、結合に重要な官能基の三次元的配置の最適化、受容体との疎水性相互作用、静電的相互作用などをより増強するようなアミノ酸残基、置換基を導入して構造改変し、ステープルペプチドアナログのRXFP3に対する親和性の増強等の機能改変を図った。いずれのアナログも固相合成法によって合成した。位置特異的な新たな置換基の挿入は比較的容易あったことから、前年度までにデザインしたステープルヘリックス構造を維持した20種類以上のペプチドのライブラリーを構築できた。現在、親和性測定中である。
また、昨年度までに得たステープルペプチドアナログはフルアゴニスト活性をもつ化合物であったが、このアナログをベースにアンタゴニスト活性をもつステープルペプチドを設計合成した。リードとしたステープルペプチドと同様、アンタゴニスト活性をもつ新規なステープルペプチドも Nativeなリラキシン－３のB鎖のヘリックスコンフォメーションを完全に模倣した立体構造を有しており、結合活性にヘリックス構造が重要であることが改めて示唆された。また、このアンタゴニスト活性を有するステープルペプチドについてもライブラリーを構築した。しかしながら、いずれのステープルペプチドも水溶性に乏しく、今後生物活性や動物実験に供するためには溶解性の改善が必要である。現在、溶解性改善にむけ検討中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
リラキシンスーパーファミリーペプチドのアナログとして、初めて一本鎖でアゴニスト活性をもつアナログの開発を前年度までに達成し、今年度はその低分子化とアナログ改変に取り組んだが、前年度のアナログの活性を超える化合物を得るに至っていない。しかし、アンタゴニスト活性をもつ新規なアナログを得ることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
リード化合物として得られたアゴニスト活性をもつステープルアナログをベースに、今後 SAR studyを進め、よりよい活性の化合物を設計していく予定である。またステープルアナログの溶解性改善に取り組む予定である。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
ステープルアナログのアゴニストの小分子ペプチドライブラリー構築のみならず、アンタゴニストのペプチドライブラリー構築へ研究が展開したため。
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