黄色ブドウ球菌毒素SSLファミリーの病原性における役割の解明と創薬への応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08345
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 伊藤 佐生智 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (70308013)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 細菌毒素 / 免疫回避 / マスト細胞

研究実績の概要

Staphylococcal superantigen like (SSL)はスーパー抗原と類似の立体構造を持つ黄色ブドウ球菌の毒素ファミリーである．最終年度である本年度はSSLファミリー及び他の黄色ブドウ球菌毒素より免疫細胞の活性化や免疫応答の増強を引き起こす毒素の探索を行った．その結果，本菌の代表的な溶血毒素であるαヘモリジンが単独ではマスト細胞に対し毒性を示さず，マスト細胞の活性化を引き起こさないが，イオノフォアやFcε受容体クロスリンクによる脱顆粒を増強することを見出した．またSSLの一つSSL12が単独でマスト細胞の脱顆粒，サイトカイン産生を誘導すること，SSL12をマウスに投与することで血管透過性の亢進を引き起こすことを見出した．これらの結果は黄色ブドウ球菌の産生するこれらの毒素がマスト細胞を刺激，応答増強することでアトピー性皮膚炎など免疫アレルギー疾患の発症・増悪を引き起こしている可能性を示唆するものである．また最終年度では私たちが以前見出したSSL10の標的分子であるIgGへの結合における責任領域の特定を行った．各種SSL10のドメインスワップ体を作成し，これらとヒトIgG結合性をELISAを応用した結合アッセイで評価することにより，結合部位の絞り込みを行い，SSL10の30アミノ酸程度の配列がSSL10-IgG相互作用に関与していることを見出した．この領域は以前同定したSSL10-プロトロンビンの結合を担う領域と同一であった．今回同定したアミノ酸配列は，SSL10の機能阻害を作用点とした医薬品開発に寄与すると考えている．

研究成果

• [雑誌論文] Staphylococcal α-hemolysin does not induce cell damage in murine mast cells but it augments the degranulation induced by FcεRI cross-linking and ionomycin (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Kazuhito、Itoh Saotomo、Morikawa Arisa、Onozaki Kikuo、Taki Shinsuke、Tsuji Tsutomu、Hida Shigeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 508 ページ: 263～269
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Staphylococcal superantigen-like 12 activates murine bone marrow derived mast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Masato、Kitano Takuma、Nishiyama Saishi、Sanjo Hideki、Onozaki Kikuo、Taki Shinsuke、Itoh Saotomo、Hida Shigeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 ページ: 350～355
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.02.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-Hydroxy-2-methylpyridine Isolated from Cigarette Smoke Condensate Aggravates Collagen-Induced Arthritis in Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeno Masafumi、Kitagawa Shinya、Yamanaka Junpei、Teramoto Mayumi、Tomita Haruka、Shirai Naohiro、Itoh Saotomo、Hida Shigeaki、Hayakawa Kazuichi、Onozaki Kikuo、Takii Takemasa
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 41 ページ: 877～884
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of matrix metalloproteinase 9-interacting sequences in staphylococcal superantigen-like protein 5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohno Katsuhiro、Itoh Saotomo、Hanai Akari、Takii Takemasa、Fujiwara Toshinobu、Onozaki Kikuo、Tsuji Tsutomu、Hida Shigeaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 497 ページ: 713～718
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.02.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of sialic acid-containing glycans of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) in the interaction between MMP-9 and staphylococcal superantigen-like protein 5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Chisato Kurisaka, Teruaki Oku, Saotomo Itoh, Saotomo Itoh, Tsutomu Tsuji
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 62 ページ: 168-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of the Regions Responsible for Binding to Human Immunoglobulin G in Staphylococcal Superantigen-Like Protein 10 (2018)
  • 著者名/発表者名: Taichi Nishimura , Saotomo Itoh, Kikuo Onozaki , Tsutomu Tsuji , Shigeaki Hida
  • 雑誌名: BPB reports 巻: 1 ページ: 35-39
  • 査読あり
• [学会発表] Staphylococcal α-hemolysin augments the degtranulation of mouse bone-marrow derived mast cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhito Hayashi, Arisa Morikawa, Shigeaki Hida, Saotomo Itoh
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU The first internationl symposium
• [学会発表] IL-3 regulats intracellular signaling pahtways for cytokine production in and tissue localization of murine basophils (2019)
  • 著者名/発表者名: Takuma Kitano, Yuya Motoki, Keitaro Kishida, Saotomo Itoh, Shigeaki Hida
  • 学会等名: Nagoya Immunology Network in NCU The first internationl symposium
• [学会発表] Mycobacterium bovis BCG Tokyo 172 type 間での酸化ストレス応答の差違の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 宮竹 佑治, 谷口 恵一, 伊藤 佐生智, 大原 直也, 前山 順一, 林 大介, 山本 三郎, 肥田 重明, 小野嵜 菊夫, 瀧井 猛将
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] ANALYSIS OF THE ADAPTATION MECHANISM OF MYCOBACTERIUM AVIUM UNDER THE ACID ENVIRONMENT (2019)
  • 著者名/発表者名: Shouta Ogawa, Ryoji Yamamoto, Yasuhiro Horita, Saotomo Itoh, Naoya Ohara, Tetsuya Yagi, Kenji Ogawa, Shinji Maeda, Kei Nishimori, Nagatoshi Fujiwara, Yoshitaka Goto, Toshio Yamazaki, Shigeaki Hida, Kikuo Onozaki, Takemasa Takii
  • 学会等名: U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program (USJCMSP) 21st International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
• [学会発表] Staphylococcal superantigen-like protein 5 の MMP-9 に対する結合／阻害に関わる最小機能領域の同定 (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野 克洋，伊藤 佐生智，辻勉，肥田 重明
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] IL-3 が炎症時の好塩基球の IgE 反応性と体内局在を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 北野拓真、元木優也、山条秀樹、瀧伸介、伊藤佐生智、肥田重明
  • 学会等名: 第64回 日本薬学会東海支部総会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌α毒素のマウスマスト細胞脱顆粒増強作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林知仁, 伊藤佐生智, 森川ありさ, 辻勉, 肥田重明
  • 学会等名: 第19回 Pharmaco-Hematology Symposium
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌α毒素は FcεRI クロスリンク，イオノフォア，δ毒素によるマウスマスト細 胞からの脱顆粒を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 林知仁、伊藤佐生智、森川ありさ、辻勉、肥田重明
  • 学会等名: 第 30 回 微生物シンポジウム
• [学会発表] 微生物由来分子による免疫制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤岡 直人，林 和仁，河野 克洋，佐々木 駿吾，伊藤 佐生智，肥田 重明
  • 学会等名: フォーラム2018衛生薬学・環境トキシコロジー
• [学会発表] IL-3 changes activation-dependent intracellular signaling pathways for IL-4 production in and tissue localization of murine basophils (2018)
  • 著者名/発表者名: Takuma Kitano, Saotomo Itoh, Shinsuke Taki, Shigeaki Hida
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌溶血毒素αヘモリ ジンのマスト細胞脱顆粒増強作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 林知仁，井上ひかる，伊藤佐生智，森川ありさ，辻勉，肥田重明
  • 学会等名: 日本病院薬剤師会東海ブロック 日本薬学会東海支部 合同学術大会2018
• [学会発表] Contribution of arginine deiminase pathway to the acid tolerance response in Mycobacterium avium substrains avium and hominissuis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Horita, Saotomo Itoh, Naoya Ohara, Tetsuya Yagi, Kenji Ogawa, Shinji Maeda, Kei Nishimori, Nagatoshi Fujiwara, Yasutaka Goto, Toshio Yamazaki, Shigeaki Hida, Kikuo Onozaki, Takemasa Takii
  • 学会等名: ASM microbe 2018