| 研究課題/領域番号 |
16K08349
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
津川 仁 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30468483)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | ピロリ菌 / オートファジー / 胃がん / CagA / VacA / がん幹細胞 |
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| 研究実績の概要 |
CD44v9陽性細胞は、H. pylori感染を受けるとCagAを蓄積させ、腫瘍の増悪化をもたら胃発がんに関与する重要な宿主細胞である。CD44v9陽性細胞におけるCagA蓄積は、VacA応答性のautophagyが発現しないことによる。VacAがLow-density lipoprotein receptor-related protein-1（LRP1）へ結合し、プロセシングを受けたLRP1-ICDが核内移行することでCagA分解性のautophagyが発現する。核内移行したLRP1-ICDには、F-actin-capping protein subunit alpha-1（CapZA1）が結合しLRP1-ICDによるLAMP1発現亢進を抑制するため、CapZA1過剰発現細胞では、LAMP1発現が抑制され、autophagyが抑制される。さらに興味深いことに、CapZA1過剰発現細胞へのH. pylori感染ではCD44v9発現が誘導される。そこで、H. pylori感染CapZA1過剰発現細胞において、CD44v9発現誘導シグナルを解析した結果、CapZA1過剰発現細胞では、CD44の転写因子として機能するβ-cateninの発現が亢進していることが明らかとなり、且つ、H. pylori感染により、過剰のβ-cateninが核内へ移行することが示された。さらに、CD44v9のスプライシングバリアントの構築に寄与するepithelial splicing regulatory protein 1 (ESRP1)の発現がCapZA1過剰発現により誘導されることも明らかとなった。また、β-cateninの細胞質内での分解を促進する試薬（CCT031374）添加により、CapZA1過剰発現細胞のCD44発現誘導はキャンセルされた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CapZA1過剰発現細胞では、H. pylori感染によりCD44v9の発現が誘導されることを明らかとした。そこで、CapZA1過剰発現細胞でのCD44v9発現誘導機序を解析し、CD44v9陽性細胞の誕生に関わる分子シグナルの解析を行った。その結果、CD44の転写因子として機能するβ-cateninの発現が亢進していることが明らかとなり、且つ、H. pylori感染により、過剰のβ-cateninが核内へ移行することが示された。さらに、CD44v9のスプライシングバリアントの構築に寄与するepithelial splicing regulatory protein 1 (ESRP1)の発現がCapZA1過剰発現により誘導されることも明らかとなった。また、β-cateninの細胞質内での分解を促進する試薬（CCT031374）添加により、CapZA1過剰発現細胞のCD44発現誘導はキャンセルされた。これらの知見から、「CapZA1過剰発現細胞ではβ-catenin 及びESRP1発現が亢進しており、そこへCagAが蓄積することでβ-cateninシグナルの異常活性化が誘発されCD44v9発現が惹起される」と考えられた。これらの成果から、H. pylori感染に伴うCD44v9発現シグナルが明らかとなりつつあり、胃発がんリスクを規定する宿主細胞キャラクターの同定に向けて順調に計画が進行していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の成果により、CapZA1過剰発現細胞では、ESRP1の過剰発現を誘導しており、そこにH. pylori感染により蓄積されたCagAによるβ-catenin シグナルの異常活性化が惹起されることで、CD44v9発現誘導に至ることを明らかにした。これらの成果から、H. pylori感染胃粘膜におけるCapZA1過剰発現細胞は、CD44v9陽性がん幹細胞のprogenitor cellとなり得ることが示唆された。研究代表者らは既に、in vivo解析から胃粘膜上皮におけるCapZA1発現は細胞間で異なり、CapZA1過剰発現細胞が存在することを見出している。そこで、今後、CapZA1発現制御機序を、エピジェネティクス制御、酸化ストレス応答性転写因子、miRNA発現制御機構に注目して解析し、CapZA1発現亢進に関わる要因を同定する。これにより、CD44v9陽性がん幹細胞の前駆細胞となり得るCapZA1過剰発現細胞の発生機構を解析する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
予定していた学会への参加を都合により取りやめたこと、及び、効率的な物品調達を行えたために未使用額が発生した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
実験計画に従って、実験に必要な消耗品の購入を行い、また、国内学会（第23回日本ヘリコバクター学会並びに第91回日本細菌学会総会）への参加に使用する。
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