| 研究実績の概要 |
1) ヒト肝ミクロソーム (HLMs)によるHU-210およびHU-211の代謝実験から、少なくとも6種のモノ水酸化体の生成が示唆された (M-1 ~ M-6, GCの保持時間順)。GC/MSの結果から、いずれもHU-210およびHU-211のモノ水酸化体の3TMS誘導体に相当するM+ (m/z = 618)が確認された。また、各代謝物に特徴的なイオンは、m/z 425 (M-1)、mz 173 (M-2)、m/z 359 (M-3)、m/z 131 (M-4)、mz 117 (M-5) および m/z 505 (M-6) であった。これらの結果をふまえた代謝物のFragmentationパターンなどから、M-1 (7alfa-hydroxy体)、M-2 (2’-hydroxy体)、M-3 (7beta-hydroxy体)、M-4 (5’-hydroxy体)、M-5 (6’-hydroxy体) およびM-6 (7’-hydroxy体) を同定した。この同定結果は、18O2気相下に生成した代謝物についてのマススペクトルの結果からも、18Oの導入位置と代謝物TMS誘導体のフラグメントイオンの関係が矛盾なく解析された。
2) 11種のヒトricombinant CYP発現系および各種CYP選択的阻害剤および抗体阻害での検討から、HU-210およびHU-211のM-1~M-6の生成はCYP3Aの阻害剤であるketoconazoleによって強く阻害され、CYP3A4の抗体添加によっても生成量が大幅に低下した。また、これら代謝物はいずれもrecombinant CYP3A4発現系を用いた代謝反応により生成することが確認された。したがって、HU-210およびHU211のHLMsによる代謝には、主にCYP3A4が関与すること明らかとなった。
3) CYP2J2によるHU-210, HU-211, JWH-018およびJWH-073の代謝実験から、CYP2J2は主に側鎖のomega-1位を酸化することが明らかとなった。
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