| 研究課題/領域番号 |
16K08367
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
深見 達基 金沢大学, 薬学系, 准教授 (00532300)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 薬物代謝反応 / 還元反応 / 医薬品毒性 / ニトロ基含有酵素 / Non-P450 |
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| 研究成果の概要 |
ニトロ基の還元反応が肝障害などの副作用に関連することが示唆されていたニトラゼパムの還元酵素をヒト肝臓より精製した結果、アルデヒドオキシダーゼ 1(AOX1)が単離された。また、本酵素の還元酵素活性は生体内物質N-メチルニコチンアミド存在下で著しく上昇した。還元反応の中間体として不安定であるN-ヒドロキシアミンが生成することを明らかにし、これが副作用発現に関与することが示唆された。AOX1がどのようなニトロ基含有医薬品を還元するのか解析した結果、ダントロレンやフルタミドなど、ニトロ基の電子密度が比較的低く、臨床で還元体生成が認められ、かつ肝障害が副作用として報告されているものが該当した。
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| 自由記述の分野 |
薬物代謝
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
医薬品開発において、薬物動態の理解が進んでいるため薬物間相互作用が原因となり候補化合物がドロップアウトする例は減少したものの、医薬品毒性に関しては情報不足の点からドロップアウトの原因として未だ横ばいである。本検討では、副作用発症メカニズムを明らかにする目的でニトロ基還元反応に注目し、医薬品のニトロ基還元酵素としてアルデヒドオキシダーゼ(AOX1)を単離、同定した。また、AOX1による還元体が副作用発現に関与することも示唆された。どのような化学構造のニトロ基含有医薬品がAOX1により還元されるか明らかにした点から、創薬において副作用を回避するための有用な情報を提供できたものと考えられる。
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