| 研究課題/領域番号 |
16K08379
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
大江 知之 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (30624283)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 代謝活性化 / 反応性代謝物 / ベンズブロマロン / ラベタロール / ネビラピン |
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| 研究実績の概要 |
平成28年度の研究を通して、以下の成果を達成した。
1. 新規反応性代謝物の検出法として、蛍光標識トラッピング剤を分子設計しその合成に成功した。本トラッピング剤を用い、反応性代謝物を捕捉し蛍光検出器付きHPLCで検出する系を立ち上げた。現在、従来の方法と比較し、新規検出法の有効性および問題点などを評価している。
2. 本課題を開始する前に明らかにした高尿酸血症治療薬（尿酸トランスポーター阻害薬）ベンズブロマロンの新規代謝活性化機構に基づき、それを回避した改良型化合物を6種類合成した。細胞毒性やミトコンドリア毒性を評価したところ、ベンズブロマロンよりも代謝活性化による毒性が軽減されていることが明らかになった。今後、これらの尿酸トランスポーター阻害活性を評価するとともに、in vivo試験など高次評価を計画している。
3. 抗HIV薬（逆転写酵素阻害薬）ネビラピンの代謝活性化を回避するために、代謝活性化に関与していると考えられるアミド周辺をマイナー変換した化合物を複数合成し、そのいくつかは代謝活性化の指標である不可逆的CYP阻害活性が軽減していることが示された。しかし、薬効である逆転写酵素阻害活性が減弱したので、基本骨格からの抜本的な構造変換を計画し現在その合成に着手している。
4. 我々のこれまでの知見に基づき、高血圧治療薬（選択的α1受容体及び非選択的β-受容体遮断薬）ラベタロールの新規代謝様式を明らかにし、新規代謝物がラベタロール本体よりも細胞毒性が強いことが示された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
平成28年度に計画していた新規反応性代謝物検出のための蛍光標識トラッピング剤の合成には成功し、各種医薬品を使った有効性評価に移行している。新しい医薬品の代謝活性化機構の解明研究に関しては、ラベタロールについてはほぼ完結したが、当初の計画にあったアミオダロンについてはまだ結論には至っていない、一方、平成29年度以降の実施を計画していた、ベンズブロマロンおよびネビラピンの誘導化研究に関しては、計画よりも先行して低毒性改良型医薬品のデザイン・合成を行い、代謝活性化が回避されたかどうかの評価を実施した。以上より、研究の進捗度は総じてほぼ順調と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
新規に創製した蛍光標識トラッピング剤を用い、様々な骨格を有する医薬品由来の反応性代謝物を捕捉できるかを評価し、必要に応じて改良を加える。ベンズブロマロンやネビラピンについては代謝活性化を回避した誘導体を種々合成しその代謝活性化や毒性評価、また、薬効評価を行う。代謝活性化評価には従来の方法の他、前述した新規蛍光標識トラッピング剤も併せて用いる。ある程度化合物を選択した後、それぞれについて高次評価を行い改良型医薬品としての可能性を探る。
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