スペシャルポピュレーション投与設計のための実臨床におけるファーマコメトリクス

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08400
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 矢野 育子 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (50273446)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: PBPK / NONMEM / CYP3A5 / 生体肝移植 / 腎移植 / タクロリムス / CYP2C19

研究実績の概要

A.タクロリムスの生体肝移植後の肝再生とCYP3A5遺伝子型に応じた投与量調節
生体肝移植患者から得られたタクリムス血中濃度推移に適した生理学的薬物動態モデルを構築し、肝再生および肝臓・小腸CYP3A5遺伝子多型の影響の定量的評価を試みた。その結果、肝機能は生体肝移植後早期に回復し、タクロリムスの全身クリアランスへの寄与は移植後の限られた期間のみであることが判明した。また、肝臓がCYP3A5*1遺伝子型を有するレシピエントでは、CYP3A5*3/*3の場合と比べて全身クリアランスは1.35倍高い一方、小腸がCYP3A5*1遺伝子型を有するレシピエントでは、CYP3A5*3/*3の場合と比べてバイオアベイラビリティは0.7倍となることが示された。従って、タクロリムスの見かけのクリアランスは肝および小腸CYP3A5遺伝子多型の影響を同程度受けることが判明した。

B.腎移植患者におけるタクロリムス薬物動態に与えるCYP2C19及びCYP3A5遺伝子多型の影響
腎移植患者80名を対象に、ランゾプラゾール併用下でのタクロリムス体内動態に与えるCYP3A5およびCYP2C19遺伝子多型の影響を検討した。タクロリムスの血中濃度と投与量（C/D）比は、CYP3A5*1を有する患者群でCYP3A5*3/*3患者群に比べて術後1、7、28日目で有意に低値を示した。一方、全てのCYP3A5遺伝子型において、術後28日目においてもCYP2C19遺伝子型のC/Dへの有意な影響は認められなかった。また、タクロリムスの血中濃度が目標域に入っている患者は、CYP3A5*1を有する患者群とCYP3A5*3/*3遺伝子群で有意差はなかった。以上の結果より、CYP2C19遺伝子多型のタクロリムス体内動態への寄与は小さいため、タクロリムスとランソプラゾールの併用は腎移植患者において問題とならないことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] A Minimal PBPK Model for Tacrolimus in Living-Donor Liver Transplantation: Perspectives related to Liver Regeneration and CYP3A5 Genotype. (2019)
  • 著者名/発表者名: Itohara K, Yano I, Tsuzuki T, Uesugi M, Nakagawa S, Yonezawa A, Okajima H, Kaido T, Uemoto S, Matsubara K.
  • 雑誌名: CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 治療薬物モニタリング（TDM） (2019)
  • 著者名/発表者名: 阪上倫行，山本和宏，矢野育子
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 107 ページ: 173-179
• [雑誌論文] Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Once-Daily Tacrolimus Compared with Twice-Daily Tacrolimus in the Early Stage After Living Donor Liver Transplantation (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Mami、Yano Ikuko、Fukatsu Sachio、Hashi Sachiyo、Yamamoto Yuki、Sugimoto Mitsuhiro、Fukudo Masahide、Masuda Satohiro、Nakagawa Shunsaku、Yonezawa Atsushi、Kaido Toshimi、Uemoto Shinji、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 40 ページ: 675-681
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000551
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of CYP2D6 polymorphisms and extrapyramidal symptoms in schizophrenia patients receiving risperidone: a retrospective study (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito T, Yamamoto K, Ohsawa F, Otsuka I, Hishimoto A, Sora I, Midori H, Yano I
  • 雑誌名: Journal of Pharmaceutical Health Care and Sciences 巻: 4 ページ: 28
  • DOI: 10.1186/s40780-018-0126-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 医薬品適正使用のためのクリニカルファーマコメトリクス (2019)
  • 著者名/発表者名: 矢野育子
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物動態学（PK）の観点から見る免疫抑制剤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野育子
  • 学会等名: 日本臓器保存生物医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Up-to-date 抗てんかん薬のTDM (2018)
  • 著者名/発表者名: 矢野育子
  • 学会等名: 第68回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 招待講演
• [学会発表] Physiologically based pharmacokinetic model for tacrolimus in living-donor liver transplantation considering liver regeneration and CYP3A5 genotype (2018)
  • 著者名/発表者名: Itohara K, Yano I, Tsuzuki T, Uesugi M, Nakagawa S, Yonezawa A, Okajima H, Kaido T, Uemoto S, Matsubara K
  • 学会等名: 2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
  • 国際学会
• [学会発表] Drug metabolism in pediatric populations (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano I
  • 学会等名: 2018 International Meeting on 22nd MDO and 33rd JSSX
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Association of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Markers of Mycophenolic Acid and Clinical Outcomes in Cord Blood Transplant Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yano I, Yoshimura K, Yamamoto T, Kawanishi M, Isomoto Y, Yonezawa A, Kondo T, Takaori-Kondo A, Matsubara K
  • 学会等名: IATDMCT2018
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of CYP2C19 and CYP3A5 polymorphisms on tacrolimus pharmacokinetics in the combination therapy with lansoprazole in Japanese renal transplant recipients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Iida M, Yoshida A, to T, Yokoyama N, Ishimura T, Fujisawa M, Yano I
  • 学会等名: IATDMCT2018
  • 国際学会
• [学会発表] リスペリドンによる錐体外路症状とCYP2D6遺伝子多型の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤雄大，山本和宏，大澤史宜，大塚郁夫，菱本明豊， 曽良一郎，平井みどり，矢野育子
  • 学会等名: 日本医療薬学会第２回フレッシャーズ・カンファランス
• [学会発表] Development of a pediatric dosing regimen of trichlofos and chloral hydrate based on population pharmacokinetics and pharmacodynamics in pediatric intensive care patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Itohara K, Sato H, Kato Y, Ishii S, Yano I, Yonezawa Y, Matsubara K, Ito Y, Kamijima M, Nasu T, Yamagishi M, Sawa T, Hashimoto S
  • 学会等名: 9 th Congress of World Federation of Pediatric Intensive and Critical Care Societies
  • 国際学会
• [学会発表] アルプラゾラム服用妊婦から出生した児の薬物血中濃度測定を行った一症例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三島 唯、山本和宏、橋本真梨、福嶋祥代、藤岡一路、矢野育子
  • 学会等名: 第35回日本TDM学会・学術大会
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科 薬剤学分野
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/yakudo/link.html