臨床症例に基づく抗てんかん薬の薬物相互作用発現様式の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08407
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 賀川 義之 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (90397505)
• 研究分担者: 山本 吉章 独立行政法人国立病院機構(静岡・てんかん神経医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (60596245)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 4β-hydroxycholesterol / 抗てんかん薬 / CYP3A

研究実績の概要

開発した血漿中4β-hydroxycholesterol（4β-OHC）測定法を用いて、90名の抗てんかん薬（AED）服用患者の108血液検体を測定した。対象となった患者を（1）CYP3Aを誘導するフェニトイン（PHT）、フェノバルビタール（PB）およびカルバマゼピン（CBZ）の服用患者、（2）CYP3A4を阻害するAEDであるスチリペントール（STP）の服用患者、（3）CYP3Aの誘導および阻害作用を有さないAEDの服用患者の3群に分類してCYP3A活性を評価した。血漿中4β-OHC濃度と4β-OHC/総コレステロール濃度比は良好な相関を示したことから、以後は総コレステロール濃度で補正せず、血漿中4β-OHC濃度をCYP3A活性の指標として用いた。誘導剤服用群、誘導剤および阻害剤非服用群、阻害剤服用群の血漿中4β-OHC濃度（mean ± S.D.）は、それぞれ275.2 ± 156.6 ng/mL、86.5 ± 37.68 ng/mLおよび86.2 ± 46.98 ng/mLであり、誘導剤服用群は誘導剤非服用群と比較して3.2倍有意に高い血漿中4β-OHC濃度を示した。また、CBZおよびびPHT服用患者における血漿中4β-OHC濃度は薬剤の用量依存的に増加することが明らかになり、投与量あたりの誘導能を算出したところ両剤ともほぼ同等であった。しかし、実臨床での投与量を勘案すると、CBZがより強力なCYP3A阻害作用を有することが示唆された。次に、CYP3A5*3および POR*28遺伝子多型と血漿中4β-OHC濃度との関係を検討した。CYP3A5*3およびPOR*28は、4β-OHCの体内動態に有意な影響を与えなかった。したがってCYP3A活性に及ぼす影響は、Genetic factorよりもNon-genetic factorの方が大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Study on the drug permeation mechanism from flurbiprofen-loaded glyceryl monooleyl ether-based lyotropic liquid crystalline nanoparticles across the skin: Synchrotron X-ray diffraction and confocal laser scanning microscopy study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchino T, Kato S, Hatta I, Miyazaki Y, Suzuki T, Sasaki K, Kagawa Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm 巻: 555 ページ: 259-269
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.031.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Inflammation on the Pharmacokinetics of Perampanel. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Takahashi Y, Horino A, Usui N, Nishida T, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 40(6) ページ: 725-729
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000556.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Renal Function on Pharmacokinetics of Antiepileptic Drugs Metabolized by CYP3A4 in a Patient With Renal Impairment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Usui N, Nishida T, Mori M, Takahashi Y, Imai K, Kagawa Y, Inoue Y.
  • 雑誌名: Ther Drug Monit 巻: 40(1 ページ: 144-147
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000461.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of phospholipid nanoparticles encapsulating 3-O-cetyl ascorbic acid and tocopherol acetate (TA-Cassome) for improving their skin accumulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fushimi T, Uchino T, Miyazaki Y, Hatta I, Asano M, Fujino H, Suzuki R, Fujimori S, Kamiya D, Kagawa Y.
  • 雑誌名: Int J Pharm 巻: 548(1) ページ: 192-205
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.06.030.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of cytochrome P450 genotype on the plasma disposition of prochlorperazine metabolites and their relationships with clinical responses in cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tashiro M, Naito T, Kagawa Y, Kawakami J.
  • 雑誌名: Ann Clin Biochem 巻: 55(3) ページ: 385-393
  • DOI: 10.1177/0004563217731432.
  • 査読あり
• [学会発表] Risk factors for hyponatremia in Japanese patients with epilepsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Katsumi Imai, Yoshiyuki Kagawa, Yushi Inoue
  • 学会等名: 13th China-Japan International Symposium on Health Science
  • 国際学会
• [学会発表] 内因性CYP3A活性を指標とした抗てんかん薬の薬物間相互作用発現様式の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 禾本 大樹、山本 吉章、谷澤 康玄、賀川 義之
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2018 第26回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [学会発表] Drug interaction study among antiepileptic drugs using plasma 4β-hydroxycholesterol as an endogenous biomarker. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Hiroki Nogimoto, Yoshiaki Yamamoto, Yasuharu Yazawa, Yoshiyuki Kagawa
  • 学会等名: 第23回 静岡健康・長寿学術フォーラム
• [学会発表] Determination of N-acetylglucosamine concentration in plasma by liquid chromatography tandem mass spectrometry. (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoru Nagumo, Yasuharu Yazawa, Yoshiyuki Kagawa
  • 学会等名: 第23回 静岡健康・長寿学術フォーラム
• [学会発表] 内因性CYP3A活性指標を用いた抗てんかん薬の薬物間相互作用発現機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 賀川義之
  • 学会等名: 中部乳酸菌研究会
• [図書] visual core pharma 薬物治療学 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉尾隆, 鍋島俊隆, 賀川義之ほか
  • 総ページ数: 891
  • 出版者: 南山堂
  • ISBN: 978-4-525-72058-2