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難治性の急性骨髄性白血病患者を治癒に導くためには、幹細胞レベルで白血病細胞を死滅させることが重要であると考えられる。従来型の抗がん薬の多くのものが休止期にある幹細胞に対しては充分な効果を発揮できない。抗アポトーシス分子Bcl-2、Mcl-1およびSurvivinは難治性白血病の幹細胞において発現が亢進していることが報告されている。これらの分子の発現量を低下させ、かつ休止期にある幹細胞を死滅させることが可能な薬剤を同定することが本研究の目的である。Survivin阻害剤であるYM155およびBcl-2蛋白質に対する特異的な阻害剤であるVenetoclaxを用いて検討した。YM155はSurvivinのみならずMcl-1蛋白の発現を強力に抑制した。細胞をG0/G1期に誘導するため細胞をPBSで洗浄し2%BSAを含むRPMI培地に浮遊させ培養を継続した(血清非存在下で培養した)。その後Venetoclaxを添加し細胞死の誘導について検討した。対象実験としてS期特異的な薬剤ara-Cを添加して細胞死の誘導について検討した。その結果、ara-Cはまったく効果を示さなかったが、Venetoclaxは強い細胞死誘導活性を示した。以上よりVenetoclaxは静止期の細胞にも効果を示すことがわかった。Venetoclaxを種々の培養白血病細胞株に添加して殺細胞効果を検討したところHL-60およびMOLM13に対しては強い殺細胞効果を示したが、U937、THP1に対してはその効果は弱かった。U937およびTHP1はいずれもMcl-1を高発現していた。このMcl-1の高発現がVenetoclax耐性に関与している可能性を考慮しMcl-1阻害剤S63845をVenetoclaxと併用する検討を行った。その結果、両薬剤の併用は相乗的に殺細胞効果を示すことがわかった。
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