神経発達障害に伴う精神疾患の脳層構造異常とPGE2-EP1シグナル伝達系の関与

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08421
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 野田 幸裕 名城大学, 薬学部, 教授 (90397464)
• 研究分担者: 吉見 陽 名城大学, 薬学部, 助教 (00637671)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 神経発達障害 / 精神疾患 / モデル動物 / リスク因子 / プロスタグランジンE2

研究実績の概要

本研究では、神経発達障害仮説に基づいた精神疾患の発症機序の解明を目的として、精神疾患発症や病態に関与する遺伝的要因あるいは環境的要因を負荷した精神疾患モデル動物における精神機能への関与について検討した。
①精神疾患の発症・病態に関与しているGLAST（glial high-affinity glutamate transporter）の高次行動機能における役割を検討した。その結果、GLAST遺伝子欠損マウスおよび新生仔期dl-threo-β-benzyloxyaspartate（DL-TBOA：GLAST阻害薬）投与マウスの成体期において、視覚的認知機能障害や海馬神経層の菲薄化および大脳皮質神経細胞の萎縮が認められた。しかし、成体期にDL-TBOAを投与してもそのような変化は認められなかった。
②精神疾患の発症リスク要因である母体のウイルス感染（合成二本鎖RNAアナログのPoly I:C：polyriboinosinic-polyribocytidilic acid）投与）、出産時の低酸素脳症（低酸素チャンバーへの暴露）、あるいは育児放棄（母体マウスと新生仔マウスの分離）の高次行動機能に与える影響について検討した。その結果、生後2日齢のマウスにこれらの環境的要因を負荷すると、共通して脳内PGE2量の増加が認められた。生後2～5日間、PolyI:Cを投与したところ、成体期の社会性行動、物体認知機能、および情報処理能力の低下が認められた。新生仔期におけるGLASTの機能低下や免疫異常は、発達過程における脳の組織化学的変化を惹き起こし、成体期の視覚的認知機能を障害するものと示唆される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

神経発達障害仮説に基づいた精神疾患の発症機序の解明を目的として、従来の治療薬（抗精神病薬など）とは 作用機序が異なる因子を標的とした新しい診断・予防や治療法の開発を目指している。
平成28年度は、マウスの神経発達過程において遺伝的要因あるいは環境的要因を負荷した場合の精神機能に与える影響について検討したところ、GLAST遺伝子の欠損や周産期環境的要因の負荷は、成体期の視覚的認知機能障害や脳の組織化学的変化を惹き起こすことを見出した。
現在、精神疾患患者とモデル動物の血液あるいは脳サンプルを用いてDNAマイクロアレイによる遺伝子発現解析を行い、共通して発現変化する新規精神疾患関連分子の探索中であり、モデル動物での行動学的・組織化学的変化におけるPGE2の関与や脳層構造形成に関する研究は一部検討中である。したがって、研究計画の達成度は概ね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

精神疾患患者やモデル動物において見出された関連遺伝子とPGE2-EP1受容体シグナル伝達系との関連性や他の因子・要因を共暴露することにより、行動変化が顕在化もしくは重篤化するかどうか、脳の層構造形成過程に影響をおよぼすかどうかを検討する。以上、得られた結果は順次取りまとめ、成果の発表を行う。

次年度使用額が生じた理由

モデルマウスでのDNAマイクロアレイ解析を次年度も行うため、解析用キットや関連試薬などは高額であるため、本年度の助成金の一部を繰り越し、次年度購入する使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

次年度使用額は、基礎研究や臨床研究遂行のための消耗品や実験動物の購入に充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of the histamine H4 receptor in clozapine-induced hematopoietic toxicity: vulnerability under granulocytic differentiation of HL-60 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Goto, Akihiro Mouri, Tomoko Nagai, Akira Yoshimi, Mako Ukigai, Tomomi Tsubai, Hirotake Hida, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 雑誌名: Toxicol. Appl. Pharmacol. 巻: 306 ページ: 8-16
  • DOI: 10.1016/j.taap.2016.06.028.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of glutamate transporter in neuropathology of phencyclidine abuse (2016)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Mouri, Hirotake Hida, Yukihiro Noda
  • 雑誌名: Neuropathology of Drug Addictions and Substance Misuse Volume 2, Chapter 58 巻: 2 ページ: 625-635
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genotype frequencies for polymorphisms related to chemotherapy-induced nausea and vomiting in a Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Goto, Haruka Kotani, Masayuki Miyazaki, Kiyofumi Yamada, Kazuhiro Ishikawa, Yasuhiko Shimoyama, Toshimitsu Niwa, Yoshinori Hasegawa, Yukihiro Noda
  • 雑誌名: J. Pharm. Health Care Sci. 巻: 2 ページ: eCollection
  • DOI: 10.1186/s40780-016-0049-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An analysis of behavioral and genetic risk factors for chemotherapy- induced nausea and vomiting in Japanese subjects (2016)
  • 著者名/発表者名: Naoki Mukoyama, Akira Yoshimi, Aya Goto, Haruka Kotani, Kazuhiro Ishikawa, Noriko Miyazaki, Masayuki Miyazaki, Kiyofumi Yamada, Fumitaka Kikkawa, Yoshinori Hasegawa, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 雑誌名: Biol. Pharm. Bull. 巻: 39 ページ: 1852-1858
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Insulin elevates leptin secretion and mRNA levels via cyclic AMP in 3T3-L1 adipocytes deprived of glucose (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Tsubai, Yukihiro Noda, Kazuma Ito, Makoto Nakao, Yusuke Seino, Yutaka Oiso, Yoji Hamada
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 2 ページ: e00194
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Resequencing and association analysis of six PSD-95-related genes as possible susceptibility genes for schizophrenia and autism spectrum disorders (2016)
  • 著者名/発表者名: Jingrui Xing, Hiroki Kimura, Chenyao Wang, Kanako Ishizuka, Itaru Kushima, Yuko Arioka, Akira Yoshimi, Yukako Nakamura, Tomoko Shiino, Tomoko Oya-Ito, Yuto Takasaki, Yota Uno, Takashi Okada, Tetsuya Iidaka, Branko Aleksic, Daisuke Mori, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 27491
  • DOI: 10.1038/srep27491.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutation screening of GRIN2B in schizophrenia and autism spectrum disorder in a Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuto Takasaki, Takayoshi Koide, Chenyao Wang, Hiroki Kimura, Jingrui Xing, Itaru Kushima, Kanako Ishizuka, Daisuke Mori, Mariko Sekiguchi, Masashi Ikeda, Miki Aizawa, Naoko Tsurumaru, Yoshimi Iwayama, Akira Yoshimi, Norio Ozaki et al
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 33311
  • DOI: 10.1038/srep33311
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of axitinib plasma exposure and genetic polymorphisms of ABC transporters with axitinib-induced toxicities in patients with renal cell carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kato, Naoto Sassa, Masayuki Miyazaki, Mio Takeuchi, Miho Asai, Akane Iwai, Yukihiro Noda, Momokazu Gotoh, Kiyofumi Yamada
  • 雑誌名: Cancer Chemother. Pharmacol. 巻: 78 ページ: 855-862
  • DOI: 10.1007/s00280-016-3145-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of single-nucleotide variants in MBD5 associated with autism spectrum disorders and schizophrenia phenotypes (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanako Ishizuka, Hiroki Kimura, Akira Yoshimi, Masahiro Banno, Itaru Kushima, Yota Uno, Takashi Okada, Daisuke Mori, Branko Aleksic, Norio Ozaki
  • 雑誌名: Nagoya J. Med. Sci. 巻: 78 ページ: 465-474
  • DOI: 10.18999/nagjms.78.4.465.
  • 査読あり
• [学会発表] がん化学療法に伴う消化器症状の発現におけるセロトニン関連分子の関連性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 加藤奈波、後藤 綾、市川和哉、宮崎雅之、松岡史華、髙木修平、岡本誉士典、神野透人、山田清文、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2017-03-26
• [学会発表] Functional roles of glial glutamate transporter in psychobehavioral abnormalities of mice administered phencyclidine repeatedly (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Uchida, Hirotake Hida, Kentaro Mori, Shinji Kitagaki, Norio Ozaki, Kohichi Tanaka, Akira Yoshimi, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] Psychobehavioral abnormalities developed by combined administration of a neonatal prostaglandin E2 with an adolescent phencyclidin (2017)
  • 著者名/発表者名: Saori Takeuchi, Hirotake Hida, Kentaro Mori, Shinji Kitagaki, Akira Yoshimi, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] フェンシクリジン連続投与によるグルタミン酸トランスポーターの発現増加が精神神経機能に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田美月、肥田裕丈、森健太郎、竹内佐織、北垣伸治、尾崎紀夫、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] 新生仔期プロスタグランジンE2処置マウスにおける若齢期フェンシクリジン連続投与による精神行動への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 竹内佐織、肥田裕丈、森健太郎、内田美月、北垣伸治、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第26回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] フェンシクリジン連続投与による精神行動異常におけるニコチン性アセチルコリン受容体サブユニットの関与 (2016)
  • 著者名/発表者名: 後藤咲香、山田將玖郎、吉見 陽、肥田裕丈、北垣伸治、久島 周、尾崎紀夫、野田幸裕
  • 学会等名: 第51回日本アルコール・アディクション医学会学術総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Persistent impairment of social behaviors and neurogenesis in mice exposed to social defeat stress as juveniles (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Noda, Akira Yoshimi, Sho Hasegawa, Toshitaka Nabeshima, Norio Ozaki
  • 学会等名: 第7回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines derived from patients with schizophrenia: an exploratory study into biomarkers (2016)
  • 著者名/発表者名: Akira Yoshimi, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第7回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] Involvement of the histamine H4 receptor in clozapine-induced hematopoietic toxicity of HL-60 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Goto, Akira Yoshimi, Akihiro Mouri, Tomoko Nagai, Mako Ukigai, Tomomi Tsubai, Hirotake Hida, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第7回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] The mechanisms of impairment of social behaviors in mice exposed to social defeat stress as juveniles (2016)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa, Yuriko Miyake, Akira Yoshimi, Sayaka Kato, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第7回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] Involvement of metabolic control of serotonin transporter in emotional abnormalities of stressed mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ito, Mizuki Uchida, Akira Yoshimi, Fumiya Yamamoto, Hirotake Hida, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 第7回名古屋・南京・瀋陽 薬学学術シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-24
• [学会発表] 前頭前皮質ドパミンD3受容体を介するブロナンセリンの認知機能の調節：統合失調症様モデル動物を用いた検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野田幸裕
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-09
• [学会発表] 統合失調症の高解像度ゲノムコピー数変異解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 久島 周、アレクシッチブランコ、中杤昌弘、島村徹平、椎野智子、吉見 陽、尾崎紀夫ら
  • 学会等名: 第38回日本生物学的精神医学会・第59回日本神経化学会大会合同年
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2016-09-08
• [学会発表] 前頭前皮質ドパミンD3受容体と認知機能：基礎研究の知見を基に薬剤師の立場から (2016)
  • 著者名/発表者名: 野田幸裕
  • 学会等名: 精神疾患と認知機能研究会 M-cog 第1回学術講演会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-09-03
• [学会発表] 神経精神疾患関連因子の機能解析と臨床応用：基礎・臨床研究からのアプローチ (2016)
  • 著者名/発表者名: 野田幸裕、肥田裕丈、吉見 陽
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] 統合失調症様モデル動物に認められる社会性行動障害におけるドパミンD3受容体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 成瀬 亮、肥田裕丈、竹内佐織、北垣伸治、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] 新生仔期の炎症性メディエーターと若齢期の乱用薬物の複合負荷が精神機能に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹内佐織、肥田裕丈、森健太郎、北垣伸治、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] フェンシクリジン連続投与によって惹起される精神行動異常におけるグルタミン酸輸送体の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 内田美月、肥田裕丈、森健太郎、北垣伸治、尾崎紀夫、田中光一、吉見 陽、野田幸裕
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] 精神疾患の発症脆弱性に関わるバイオマーカーの探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉見 陽、野田幸裕、尾崎紀夫
  • 学会等名: 第18回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2016-08-05
• [学会発表] Analysis of genotype frequencies for polymorphisms related to CINV in Japanese population (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Goto, Masayuki Miyazaki, Akira Yoshimi, Kiyofumi Yamada, Toshimitsu Niwa, Yoshinori Hasegawa, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 16th Asian Conference on Clinical Pharmacy
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-15
  • 国際学会
• [学会発表] Personalized medicine: candidate gene polymorphisms predicting individual sensitivity to oxycodone (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Noda, Aya Goto, Akira Yoshimi
  • 学会等名: 16th Asian Conference on Clinical Pharmacy
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-15
  • 国際学会
• [学会発表] Social defeat stress as juveniles impairs persistent social behaviors and neurogenesis (2016)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Noda, Akihiro Mouri, Akira Yoshimi, Sho Hasegawa, Takahiro Ito, Hirotake Hida, Kiyofumi Yamada, Toshitaka Nabeshima, Norio Ozaki
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-04
  • 国際学会
• [学会発表] Histamine H4 receptor is involved in clozapine-induced hematopoietic toxicity: vulnerability under granulocytic differentiation of HL-60 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Goto, Akihiro Mouri, Tomoko Nagai, Mako Ukigai, Tomomi Tsubai, Hirotake Hida, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-04
  • 国際学会
• [学会発表] A strategy for treating in deficits of social behaviors induced by exposure to social defeat stress as juveniles (2016)
  • 著者名/発表者名: Sho Hasegawa, Yuriko Miyake, Akira Yoshimi, Hirotake Hida, Akihiro Mouri, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki, Toshitaka Nabeshima, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] Changes of serotonergic functions are mediated via metabolic control of serotonin transporter in stressed mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ito, Hirotake Hida, Fumiya Yamamoto, Sho Hasegawa, Akihiro Mouri, Norio Ozaki, Yukihiro Noda
  • 学会等名: 30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-07-03
  • 国際学会
• [学会発表] 口腔内慢性疼痛疾患患者の末梢血中におけるユビキチン化セロトニントランスポーターの発現変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤麻生、毛利彰宏、木村真理、柳本佳南、椿井 朋、後藤 綾、肥田裕丈、德倉達也、木村宏之、岩本邦弘、阪野正大、河野直子、吉見 陽、伊藤幹子、栗田賢一、尾崎紀夫、鍋島俊隆、野田幸裕
  • 学会等名: 第24回クリニカルファーマシーシンポジウム 医療薬学フォーラム2016
  • 発表場所: 滋賀
  • 年月日: 2016-06-25