研究課題
心筋の分化の分子機構を理解することは再生医療技術の発展において重要な鍵となる。本研究では、これまでに新規に同定した、新たな心臓前駆細胞に着目して、未分化性を維持する、もしくは二つの性質の異なる心筋へと分化するために必要な転写因子やシグナル分子を明らかにすることで、心筋分化の分子機構を解明することを目的として研究を進めた。今年度は、心筋への分化の制御におけるBMPシグナルの役割を中心に検討した。Sfrp5-CreマウスとSmad4-floxed マウスを掛け合わせ心臓前駆細胞内でSmad4を欠損させる条件付きノックアウト（cKO）マウスを作成した。胎生8.5日付近で致死となり、心臓が著しく低形成となることを観察した。様々な一次心臓領域や心筋分化マーカーの発現低下が認められた。特に、Nkx2.5-KOマウスの表現型がSmad4－cKOマウスのそれと非常に酷似していることや、Nkx2.5がBMPによって直接制御されている可能性を示唆する論文が発表されていることから、Nkx2.5 の発現解析を行ったところ、Nkx2.5の発現量は低下しているものの、in situハイブリダイゼーションで確認できた。一方で、Nkx2.5の免疫組織化学的解析から、核内移行しているNkx2.5が著しく減少していた。核移行はNkx2.5の核内移行シグナル付近のセリン残基のリン酸化状態によって規定されることが既に示されていることから、それを司るリン酸化酵素と脱リン酸化酵素の各サブユニットの発現がBMPによって制御される可能性を考え調べたところ、心筋細胞で発現が確認されている脱リン酸化酵素の活性を抑制するサブユニットの発現量が著しく低下することが明らかとなった。従って、BMPシグナルは、Nkx2.5の発現を直接誘導しないが、核移行を制御している可能性が示唆され、新たな心筋分化制御機構が解明された。
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Development.
巻: 146 ページ: dev163618
10.1242/dev.163618
https://www.hiroshima-u.ac.jp/news/38570
