RETチロシンキナーゼの活性化レベル変動と神経系形成異常の相関についての検証

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08466
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 上坂 敏弘 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90304451)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 受容体チロシンキナーゼ / 腸管神経前駆細胞 / 疾患モデルマウス

研究成果の概要

神経栄養因子GDNFの受容体であるRETチロシンキナーゼは機能消失型、機能獲得型の点変異が腸管神経系の形成不全を呈する疾患と関連することが示唆されてきた。RETの機能低下による腸管ニューロン前駆細胞の移動や維持の不良による腸管神経系の欠損とは異なり、今回、RETの恒常的活性化により、活性化レベルが少し高まった状態だと神経分化が亢進され、結果として細胞移動が中断され、腸管神経系の形成不全が生じることがわかった。さらにRETの活性化レベルが高まると神経前駆細胞の増殖が高められ、腸管神経系の過形成が生じることもわかった。本研究によりRETの活性化レベルの絶妙な制御の重要性が示された。

自由記述の分野

発生生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

腸管神経系の形成は、マウスやヒトにおいて胎児期中期から始まり、生後離乳期あたりまで続く。この長い発生過程において神経栄養因子GDNF-RETシグナルが様々な細胞イベントを制御している。RETの活性化レベルが比較的低く保たれている状態で、前駆細胞の未分化性が維持され、細胞移動が行われるが、活性化レベルが通常より高まると、ニューロンへの分化が促進されることが、本研究の変異マウスにより、裏付けられた。一つの分泌性調節因子によるRETの活性化レベルの絶妙な変化が発生過程の制御にいかに重要であるかが示され、発生機序だけでなく、破綻による発生異常の機序の理解につながる成果である。