| 研究課題/領域番号 |
16K08481
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| 研究機関 | 近畿大学 |
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研究代表者 |
早坂 晴子 近畿大学, 理工学部, 准教授 (70379246)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | メラノーマ / 腫瘍血管 / 抗腫瘍免疫 |
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| 研究実績の概要 |
高内皮細静脈 (HEV) は二次リンパ組織特異的に形成され、定常状態における免疫組織への選択的なリンパ球移行に不可欠なる特殊血管である。近年、癌組織においてもHEVの形態学的特徴や遺伝子発現様式を示す類似の血管が発見され、このHEV様血管 (HEV-LV)が癌組織内に免疫細胞を動員することが示唆されている。私たちは腫瘍組織で形成されるHEV-LVを、二次リンパ組織HEV内皮細胞に発現することが知られているケモカインCCL21 発現を介して検出することに成功した。Ccl21a プロモーターの制御下に蛍光タンパク質TdTomatoを発現するマウスに、メラノーマB16F10を皮内移植し組織解析をおこなった結果、HEV-LVの特徴をもつ腫瘍内血管が観察された。HEV-LV形成が抗腫瘍免疫に関与する可能性を検討するため、私たちが既に同定した新規HEV形成誘導因子Dach1の過剰発現マウスにB16F10を移植し、血管形成の変化を免疫組織解析により比較した。その結果、Dach1恒常発現マウスに形成させた腫瘍組織において、腫瘍細胞全体における I-B4 陽性細胞の割合に有意な増加がみられた。また腫瘍サイズを比較したところ、野生型 マウスに比べ Dach1恒常発現マウスの方が大きい傾向がみられた。以上のことから、腫瘍内HEV様血管形成がメラノーマ組織の増殖に重要である可能性が示唆された。今後、HEV-LVを介して腫瘍組織内部へどのような免疫細胞サブセットが動員され、腫瘍増殖に関与するかについて解析する必要がある。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
腫瘍内HEV様血管形成がメラノーマ組織の増殖に重要である可能性をさらに検討するため、Dach1遺伝子の時期・組織特異的欠損マウスを作出し、B16F10移植後の血管形成および腫瘍組織の免疫組織学的解析を解析する予定であったが、動物作出と遺伝子解析等に遅延が生じた。このため、上記の解析は年度を超えて行うことにした。
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| 今後の研究の推進方策 |
HEV-LV形成が抗腫瘍免疫の調節と腫瘍増加に対して促進的に働くメカニズムは不明である。これについては、時期・組織特異的Dach1遺伝子欠損マウス あるいは Dach1恒常発現マウス腫瘍組織に集積する免疫細胞サブセットをフローサイトメトリー解析することで、関与する免疫細胞サブセットの特定を試みる。また上記のマウスをccl21a プロモーター/TdTomatoマウスと交配し、得られた個体に形成された腫瘍組織を用いて免疫組織染色解析をおこない、TdTomato陽性HEV-LV周囲に集積する免疫細胞を特定する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
新たに遺伝子組み換え動物を輸入する必要が生じ、当初の計画よりも書類作成や遺伝子組み換え実験許可、動物移送に時間を要し、研究計画を延長することになったため。
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