| 研究課題/領域番号 |
16K08484
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
風間 逸郎 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (60593978)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 慢性炎症性疾患 / リンパ球Kv1.3 |
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| 研究実績の概要 |
電位依存性遅延整流型K+チャネルKv1.3は、胸腺由来Tリンパ球の細胞膜上に多く存在し、その活性がリンパ球の増殖や活性化を促す。これまでの研究により、悪性腫瘍や自己免疫疾患では、癌細胞やリンパ球におけるKv1.3の過剰発現が、病気の発症や進展に大きく関与することが分かっているが、慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease; CKD）などの慢性疾患におけるKv1.3の病的意義については明らにされていない。
本研究ではまず、”末期腎不全の腎臓では、リンパ球Kv1.3の過剰発現により、炎症・線維化が進行する”ことを明らかにするために、末期腎不全モデルラットを作成し、腎臓間質におけるKv1.3や細胞増殖マーカーの発現局在を、分子生物学的手法により解析した。
Tリンパ球においては、Kv1.3チャネルを介した外向きのカリウムイオンの移動が細胞内へのカルシウムの流入を引き起こし、Calcineurin pathwayが活性化される。その結果、サイトカインの産生や、リンパ球の増殖が促され、細胞性免疫が賦活化される。
CKDでは一般に、病期の進行とともに血液中のサイトカイン濃度が上昇することが知られているが、われわれの研究結果からも、5/6腎摘術後の末期腎不全ラットの腎臓では病態の進行とともに、腎皮質領域における炎症性細胞の浸潤が著しくなり、腎間質領域の拡大と著しい線維化の進行が認められた。また、細胞増殖マーカーであるKi-67による抗体染色の結果、末期腎不全ラットの腎間質では、著しい細胞増殖が認められたが、これらの細胞のほとんどが、CD3またはED-1陽性のTリンパ球やマクロファージなどの炎症性細胞であった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究を遂行することにより、末期腎不全の腎臓では、リンパ球Kv1.3の過剰発現により、炎症・線維化が進行することを明らかにすることができた。具体的には、末期腎不全モデルラットを作成し、腎臓間質におけるKv1.3や細胞増殖マーカーの発現局在を、分子生物学的手法により解析した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、モデルラットに対して薬剤を投与することにより、末期腎不全の進行に対する、（１）Kv1.3特異的阻害薬や （２）“Kv1.3阻害作用を有する頻用薬”の治療効果について、in vivoでの検討を行う。また、慢性閉塞性肺疾患や炎症性腸疾患についても、疾患モデル動物を作成して同様の解析を行う。そして、（３）慢性閉塞性肺疾患や炎症性腸疾患の病態形成過程にもリンパ球Kv1.3が関与し、Kv1.3阻害薬による治療が有効であることを確かめる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
次年度使用額は、今年度の研究を効率的に推進したことに伴い発生した。
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| 次年度使用額の使用計画 |
当初の計画通り、平成29年度以降に予定している、末期腎不全に対するKv1.3チャネル阻害薬による治療効果を明らかにする研究の遂行のために使用する予定である。
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