研究課題
1 D-アロースによるTXNIP発現誘導機構解析（１）TXNIPの翻訳調節機構：29年度までに、HuH-7においてD-アロースによるTXNIP増加には3種類のMAP kinase経路(Erk1/2, p38MAPK, JNK)が関与することを明らかにした。30年度の解析では、D-アロースによりがErk1/2およびp38MAPKの下流で働く因子Mnk1のリン酸化を亢進することが明らかになった。さらにD-アロースによりMnk1により活性化されるは翻訳開始因子eIF4Eのリン酸化を亢進することを示唆する結果が得られた。（２）TXNIPの転写調節機構：D-アロースによる転写調節因子MondoAの増加は、Erk1/2, p38MAPK, JNKの活性化に依存しないことを、阻害剤を用いた解析により明らかにした。以上の解析から、D-アロースによるTXNIPの増加にはMAP kinase経路の活性化によるタンパク質翻訳の亢進とMondoAによる転写の亢進の2つの経路が関与していることが示された。2 D-アロースのin vivoにおける癌抑制効果の分子レベルでの解析；29年度までに、マウス腫瘍組織において、D-アロースがTXNIPの増加を介して抗腫瘍効果を持つことを示した。新たに腫瘍モデルマウスへのD-アロースの投与により、TXNIPの増加に伴いチオレドキシンが減少することを明らかにした。チオレドキシンは種々の腫瘍細胞で過剰発現が報告されており、この結果はD-アロースの抗腫瘍作用に関連する可能性がある。また免疫組織染色法により、D-アロースを投与したマウス腫瘍組織において細胞周期抑制因子p21cip1およびp27kip1の発現が亢進することを明らかにした。これらの結果はD-アロースが腫瘍組織において細胞の酸化還元制御、細胞周期制御を介して増殖抑制作用を発揮することを示しており、これまでの培養細胞における解析に加えて今後の臨床応用に向けた重要な知見である。
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