研究課題
先行2年間の研究により、血管内皮細胞の血管内皮増殖因子（Vascular endothelial growth factor 、VEGF）受容体制御にAGS8-Gβγの相互作用が重要であると推定された。AGS8はＧ蛋白βγサブユニットと会合する蛋白として同定されたが、AGS8-Gβγ複合体の形成が血管新生に必要なのか検討した。申請者らがすでに作成している、AGS8-Gβγ複合体形成を阻害するペプチド（AGS8ペプチド）を、ヒト臍帯動脈内皮細胞（Human Aortic Endothelial Cells、HUAEC）に導入した。AGS8ペプチドは、HUVECの管腔形成を阻害し、VEGFによる受容体リン酸化を抑制した。また、AGS8は他の受容体も制御するのか、内皮細胞に発現が確認されている上皮成長因子（Epidermal Growth Factor; EGF）受容体、線維芽細胞増殖因子（Fibroblast growth factors 、FGF）受容体シグナルへの関与を検討した。HUVECのAGS8をAGS8siRNAによりノックダウンしたが、EGFによる受容体リン酸化、FGFによる細胞増殖に対する影響は観察されなかった。一方、AGS8をノックダウンすると細胞膜表面のVRGFR2受容体が減少することが明らかとなったが、その機序を解析するため、受容体インターナリゼーションを阻害する複数の薬剤を用いて検討した。インターナリゼーション阻害薬は、AGS8ノックダウンによる細胞表面の受容体減少を軽減することはなく、AGS8は受容体インターナリゼーション以外の作用点に働くと考えられた。また、新生血管動物モデルとして、マウス腸間膜を培養し、血管発達を観察した。AGS8をsiRNAによりノックダウンすると、血管発達が阻害され、AGS8による血管発達の制御が組織レベルでも観察された。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 7件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
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