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Ca2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼIIα（カルモジュリンキナーゼIIα、CaMKIIα）は、シナプス可塑性や海馬依存性の学習・記憶に不可欠な分子として知られている。学習・記憶の本質的なメカニズムを追究し、ヒト疾患の予防・治療に貢献するためには、CaMKIIαの下流のシグナル伝達を探ることが重要である。しかしながら、学習・記憶の成立に不可欠なCaMKIIαの基質蛋白質についての知見は未だ乏しく、特に生体組織を用いた実験では十分な成果を上げていない。本研究では、学習・記憶障害を特徴とする不活性型CaMKIIαノックインマウス（CaMKIIα-KI）を活用することにより基質蛋白質探索の特異性を上げ、さらに、行動実験と組み合わせることにより、学習・記憶の成立に本質的な役割を果たすCaMKIIαの基質蛋白質の探索を行った。
本年度は、昨年度に引き続き、野生型マウスとCaMKIIα-KIマウスの脳ホモジネートを用いて、内在性のCaMKIIαによって特異的にリン酸化される基質蛋白質の探索・同定を進めた。同時に、野生型マウスとCaMKIIα-KIマウスの個体を用いて、行動解析を行い、記憶の分子メカニズムに脳部位特異性があることを示すと共に、基質候補蛋白質のリン酸化が学習・記憶依存性であるかどうかを検証するための行動テストについて、さらなる絞り込みを行った。
本研究期間全体を通して、基質蛋白質の探索にとって機能的遺伝子改変マウスの活用が有用であること、また、脳の機能的部位に特化した解析が重要であることが判明した。探索した基質候補蛋白質について、実際の生体における学習・記憶の時間的経過と共に、どのようにリン酸化状態が変化するのか、さらには病態とどのように関連しているのかなど、今後とも探索していきたい。
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