AM-RAMP2系による、脂肪細胞の細胞骨格とエネルギー代謝制御機構の解明

2016 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08545
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: アドレノメデュリン / 脂肪細胞

研究実績の概要

アドレノメデュリン（AM）は、血管拡張作用をはじめ多彩な生理活性を有する内因性ペプチドであり、AMとAMの受容体活性調節タンパクであるRAMP2は脂肪細胞においても高発現が認められる。本研究では、脂肪細胞におけるAM-RAMP2系の病態生理学的意義を明らかにするため、脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（A-RAMP2-/-）を用いて、脂肪細胞におけるAM-RAMP2系の脂質代謝およびエネルギー代謝調節機構や、褐色脂肪細胞、ベージュ脂肪細胞の分化制御における細胞骨格構造の役割を新たに解明し、ミトコンドリアのエネルギー代謝制御の視点からメタボリックシンドロームの新たな治療法開発へ展開することを目的とした。
平成28年度は、ベージュ脂肪細胞が多く見られる鼠径部白色脂肪組織のエネルギー代謝制御におけるAM-RAMP2系の役割を検討した。A-RAMP2-/-では通常飼育下において、野生型マウスと比較して鼠径部白色脂肪組織におけるベージュ脂肪細胞が少なく、UCP1の発現が減少していた。また、鼠径部白色脂肪組織の細胞骨格遺伝子の発現が変化していた。以上の結果より、脂肪細胞のAM-RAMP2系が脂肪細胞のエネルギー代謝と分化制御に関与することが示唆された。さらに詳細なメカニズムを解明することにより、脂肪細胞におけるAM-RAMP2系がメタボリックシンドロームの治療の有用な標的となるか明らかになると考える。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（A-RAMP2-/-）を用いて、鼠径部白色脂肪組織のエネルギー代謝制御におけるAM-RAMP2系の役割を検討した。A-RAMP2-/-では通常飼育下において、野生型マウスと比較して鼠径部白色脂肪組織のベージュ脂肪細胞が少なく、UCP1の発現が減少していた。また、鼠径部白色脂肪組織の細胞骨格遺伝子の発現が変化していた。以上の結果より、脂肪細胞のAM-RAMP2系が脂肪細胞のエネルギー代謝と細胞分化制御に関与することが示唆された。当初の目的よりやや遅れているが、順調に進展していると判断できる。

今後の研究の推進方策

平成29年度は、寒冷刺激により褐色脂肪細胞とベージュ脂肪細胞を分化誘導することで、褐色脂肪組織および鼠径部白色脂肪組織のエネルギー代謝と分化制御におけるAM-RAMP2系の役割をより詳細に解明するとともに、脂肪細胞特異的RAMP2ノックアウトマウス（A-RAMP2-/-）を用いて、ベージュ脂肪細胞の分化制御メカニズムについてより明確にする。

研究成果

• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yang L, Tanaka M, Xian X, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Igarashi K, Yamauchi A, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1210/en.2016-1510
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vasoprotective activities of the adrenomedullin-RAMP2 system in endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xian X, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Tanaka M, Koyama T, Kawate H, Yang L, Liu T, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Igarashi K, Yamauchi A, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1210/en.2016-1531
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular integrity and suppresses tumor metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Koyama T, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Liu T, Xian X, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Owa S, Yamauchi A, Igarashi K, Taniguchi S, Shindo T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 111(4) ページ: 398-409
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw166
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: 劉甜、神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、羨鮮、今井章、Liuyu Zhai、平林一貴、戴昆、谷村圭哉、劉騰、崔南奇、Yangxuan Wei、五十嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] A multiple-gene modified mouse production by using maternal Cas9 in the zygotes prepared from transgenic mice systemically expressing Cas9 (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Sakurai, Akiko Kamiyoshi, Hisaka Kawate, Chie Mori, Satoshi Watanabe, Masahiro Sato, Takayuki Shindo
  • 学会等名: 第1回日本ゲノム編集学会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県広島市）
  • 年月日: 2016-09-06 – 2016-09-07
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2系は褐色脂肪細胞の細胞分化とエネルギー代謝を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、大和慎治、戴昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、白色脂肪組織の脂肪分解を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 劉甜、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、大和慎治、戴昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23