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研究代表者は近年、アンジオテンシンⅡ（AngII）が、AT1受容体/βアレスチン経路を介して幼若な心臓の収縮能を亢進させることを明らかにした。TRV027は、心肥大や心不全を誘発するGq/11経路を抑制しながら、心保護作用を有するβアレスチン経路を活性化させるAT1受容体βアレスチンバイヤスアゴニストである。本研究の目的は、in vivoの幼若心臓でTRV027の強心作用を確認し、幼若期より心不全を呈するマウスへの治療効果を評価することである。
本年度までに、in vivoの幼若心臓でAngIIとTRV027が共に顕著な強心作用を発揮することを確認してきた。本年度では更に、先ずこのTRV027の強心作用が、AT1受容体/βアレスチン2/casein kinase 2a’bを介したL型Ca2+チャネルの活性化により引き起こされていることを明らかにした。次に、幼若期より心不全を呈する拡張型心筋症（DCM）ノックインマウス（cTnTΔK210マウス）に対するTRV027の有効性を検討した。野生型（WT）マウスとDCM マウス（cTnTΔK210(+/+)マウス）に、幼少期より持続的にSaline又はTRV027を投与して、これらのマウスの生存率及び心機能を評価した。WTマウスでは、生理食塩水群とTRV027群とで生存率及び心機能に有意差は無かった。一方、DCM マウスの生存率はSaline群に比べTRV027群の方が高かった。心エコーによる心機能解析を行った結果、DCM-TRV027群の方がDCM-Saline群に比べ心拍出量及び左室内径短縮率が高かった。これらの結果から、TRV027はDCM マウスの心機能を改善し、生存率を増加させることが示唆された。
本研究結果を基に、AT1受容体βアレスチンバイヤスアゴニストを利用した新たな小児心不全治療法の開発が期待できる。
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