ERK5を介した内皮間葉転換抑制機構の解明と動脈硬化性疾患予防への応用

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08549
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 石澤 有紀 徳島大学, AWAサポートセンター, 准教授 (40610192)
• 研究分担者: 池田 康将 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 准教授 (60432754) ; 今西 正樹 徳島大学, 病院, 助教 (00734344)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 内皮間葉転換 / 動脈硬化性疾患 / ポリフェノール / 一酸化窒素合成酵素

研究実績の概要

当研究課題では、動脈硬化性疾患におけるERK5の関与とERK5を介したエピゲノム修飾の関与を明らかにすることを目的としている。内皮間葉転換（EndMT）では内皮細胞マーカー分子の発現が低下し、通常はエピゲノム修飾等によって発現が抑制されている間葉系細胞マーカー蛋白の発現が上昇し、心血管疾患を誘導している可能性が示唆されている。今回、培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を用いた検討から、NO供与体の添加によりVE-カドヘリンの発現が上昇し、逆にNO消去剤で減少することを見出した。このことから、NO産生が内皮マーカーであるVE-カドヘリン発現、すなわちEndMT誘導に関与する可能性が示唆された。また、玉ねぎなどに豊富に含まれるポリフェノールの一種であるケルセチン誘導体がHUVECにおいてERK5を活性化させ、eNOSの発現を増加させることを見出した。この血管内皮細胞保護効果は、マウスにおいてL-NAMEによって惹起された血管障害も改善することからも確認された。EndMTに対するケルセチンの影響を検討するため、強力なEndMTの誘導刺激であるTGF-βシグナルに対するケルセチンの影響について検討した。その結果、ケルセチンを投与したマウスにおいて血漿TGF-βは変化しなかった。一方、大動脈組織においては予想と反してTGF-βの下流シグナル伝達分子であるSmad-2/3のリン酸化を増加させることが明らかとなった。培養細胞を用いてケルセチンのSmadリン酸化に対する影響を検討したところ、血管内皮細胞ではなく血管平滑筋細胞におけるTGF-βを介さない直接的な活性化機構が働いている可能性が示唆された。現在さらに詳細な機序の解明を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Development of a novel aortic dissection mouse model and evaluation of drug efficacy using in-vivo assays and database analyses (2019)
  • 著者名/発表者名: Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Toya Hiroki、Nagao Tomoko、Morishita Marin、Tsuneyama Koichi、Horinouchi Yuya、Kihira Yoshitaka、Takechi Kenshi、Ikeda Yasumasa、Tsuchiya Koichiro、Yoshizumi Masanori、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 37 ページ: 73～83
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000001898
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Irinotecan-induced neutropenia is reduced by oral alkalization drugs: analysis using retrospective chart reviews and the spontaneous reporting database (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Mitsui Marin、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Nimura Takahiro、Okada Naoto、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Chuma Masayuki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Kirino Yasushi、Nakamura Toshimi、Teraoka Kazuhiko、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yanagawa Hiroaki、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Supportive Care in Cancer 巻: 27 ページ: 849～856
  • DOI: 10.1007/s00520-018-4367-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthine Oxidase Inhibition by Febuxostat in Macrophages Suppresses Angiotensin II-Induced Aortic Fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masateru、Imanishi Masaki、Fukushima Keijo、Ikuto Raiki、Murai Yoichi、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Goda Mitsuhiro、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Tsuchiya Koichiro、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: American Journal of Hypertension 巻: 32 ページ: 249～256
  • DOI: 10.1093/ajh/hpy157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nitrosonifedipine, a Photodegradation Product of Nifedipine, Suppresses Pharmacologically Induced Aortic Aneurysm Formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Masaki、Izawa-Ishizawa Yuki、Sakurada Takumi、Kohara Yusuke、Horinouchi Yuya、Sairyo Eriko、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Chuma Masayuki、Fukushima Keijo、Ikeda Yasumasa、Fujino Hiromichi、Yoshizumi Masanori、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki、Ishizawa Keisuke
  • 雑誌名: Pharmacology 巻: 102 ページ: 287～299
  • DOI: 10.1159/000492577
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renoprotective effects of a factor Xa inhibitor: fusion of basic research and a database analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi Yuya、Ikeda Yasumasa、Fukushima Keijo、Imanishi Masaki、Hamano Hirofumi、Izawa-Ishizawa Yuki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Fujino Hiromichi、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 ページ: 10858
  • DOI: 10.1038/s41598-018-29008-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The uremic toxin indoxyl sulfate interferes with iron metabolism by regulating hepcidin in chronic kidney disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamano Hirofumi、Ikeda Yasumasa、Watanabe Hiroaki、Horinouchi Yuya、Izawa-Ishizawa Yuki、Imanishi Masaki、Zamami Yoshito、Takechi Kenshi、Miyamoto Licht、Ishizawa Keisuke、Tsuchiya Koichiro、Tamaki Toshiaki
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 33 ページ: 586～597
  • DOI: 10.1093/ndt/gfx252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 薬剤誘発性大動脈瘤または大動脈解離モデルマウスに対するケルセチンの効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木琴子、石澤有紀、近藤正輝、今西正樹、座間味義人、堀ノ内裕也、武智研志、合田光寛、中馬真幸、池田康将、石澤啓介
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] The effect of quercetin on aortic aneurysms in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Kotoko Suzuki, Yuya Horinouchi Kenshi Takechi, Yoshito Zamami, Koichiro Tsuchiya, Toshiaki Tamaki Keisuke Ishizawa, Yasumasa Ikeda
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology；WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Search for drugs that attenuate the antitumor effect of bevacizumab using adverse event database (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshito Zamami, Yuki Izawa-Ishizawa, Kenshi Takechi, Masaki Imanishi, Keijo Fukushima, Yuya Horinouchi, Yasumasa Ikeda, Hiromichi Fujino, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology；WCP2018
  • 国際学会
• [学会発表] Nitrosonifedipine Ameliorates Neurological Symptoms and Prolongs the Survival in Malignant Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuki Izawa-Ishizawa, Masaki Imanishi, Yoshito Zamami, Kenshi Takechi, Toshiaki Tamaki, Keisuke Ishizawa
  • 学会等名: Society for Neuroscience Annual Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 線維芽細胞特異的ERK5欠損は腫瘍血管構造を変化させ腫瘍組織増大を促進させる (2018)
  • 著者名/発表者名: 今西正樹、石澤有紀、山川裕介、常山幸一、福島圭穣、生藤来希、前川晃子、堀ノ内裕也、木宿昌俊、合田光寛、座間味義人、武智研志、中馬真幸、池田康将、藤野裕道、石澤啓介
  • 学会等名: 日本循環薬理学会
• [学会発表] 新規大動脈解離モデルマウスの開発と予防薬の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤有紀
  • 学会等名: 第４回しこくオープンイノベーションワークショップin徳島
  • 招待講演
• [学会発表] 動脈硬化性疾患発症に対するケルセチンの効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 石澤 有紀1, 鍵本 優有2, 今西 正樹3, 岩田 悠佑1,4, 鈴木 琴子2, 堀ノ内 裕也1, 武智 研志5, 座間味 義人2,3, 池田 康将1, 石澤 啓介2,3, 玉置 俊晃
  • 学会等名: 第257回徳島医学会2018
  • 招待講演