2018 年度研究成果報告書

組織線維化に関与する新たな酸化シグナリングの解明と治療戦略への応用

研究課題

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研究課題/領域番号	16K08552
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	薬理学一般
研究機関	京都府立医科大学
研究代表者	勝山真人京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60315934)
研究協力者	岩田和実矢部千尋 (西村千尋)
研究期間 (年度)	2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード	活性酸素 / 組織線維化
研究成果の概要	組織線維化に関与するNOX4のノックダウンにより、TGF-β受容体の共役受容体であるエンドグリンの発現が蛋白レベルで減少することを見出した。阻害剤を用いた実験から、NOX4由来活性酸素種（ROS）がatypical PKCの活性調節を介してエンドグリンを安定化・膜表面での機能的発現を維持し、TGF-βのシグナリングを増強することが示唆された。一方、NOX4 mRNAよりわずか4塩基だけ欠失したmRNAによりコードされるNOX4Aが、NOX4のN末端部分に相当する短い蛋白である可能性、またROSを産生する可能性を見出した。
自由記述の分野	薬理学
研究成果の学術的意義や社会的意義	組織線維化は不可逆的な変化であり、根治可能な薬物療法は現在のところ存在しない。NOX4は活性酸素種（ROS）を産生するNADPHオキシダーゼの触媒サブユニットの一分子種であり、NOX4が産生するROSは組織線維化に重要な役割を果たすが、その分子機構は未解明の点が多い。本研究では、NOX4由来ROSがTGF-βのシグナリングを増強するメカニズムの一端を示唆する結果を得ることができた。またNOX4によるROS産生の一部がスプライスバリアントを介するものである可能性を明らかにした。本研究成果は新たな抗線維化薬の開発のための基礎的知見となるものと考えている。