EP4受容体刺激の左室等容性弛緩能および充満期拡張能に対する作用および機序の解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08559
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 杉山 篤 東邦大学, 医学部, 教授 (60242632)
• 研究分担者: 中村 裕二 東邦大学, 医学部, 助教 (10614894)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 拡張不全型心不全 / 慢性房室ブロック犬 / EP4受容体刺激 / ONO-AE1-329

研究実績の概要

当初は腎ラップ法による左室駆出率が保たれた拡張性心不全（HFpEF）モデル犬を用いてONO-AE1-329の左室等容性弛緩能および充満期拡張能に対する作用を評価する予定であった。しかし事前に実施した調査において、モデル作成の成功の歩留まり率が20％未満であることが判明した。そこで、腎ラップ法の代替として慢性完全房室ブロック犬を慢性心不全モデルとして使用した。すなわち、ビーグル犬をチオペンタール（30 mg/kg）で麻酔し、カテーテルアブレーション法により完全房室ブロック誘発し、全身管理を4週間以上行い、良好な術後経過をたどった個体を今回の実験に用いた（n=4）。ペントバルビタール（30 mg/kg, i.v.）で全身麻酔を導入し、イソフルラン（1.5%）を吸入させることで麻酔を維持した。大腿動静脈にシースを挿入し、左室圧測定用カテーテルおよび右房/右室電極カテーテルをそれぞれ挿入した。左室圧モニター下で、刺激周期400 msで、右房、右室を150 msの時間差で順次電気ペーシングを行った。ONO-AE1-329投与前にコントロール値を2回測定した。これらの値が安定していることを確認後に低用量のONO-AE1-329（0.3 ng/kg/min）を静脈内に30分間持続投与し、投与開始10、20および30分後に各指標を測定した。次に高用量のONO-AE1-329（1 ng/kg/min）を静脈内に30分間持続投与し同様に各指標を測定した。前年度実施した正常犬で観察された陽性変力作用は慢性心不全モデルでも確認されたが、変弛緩作用には一定の傾向を確認できなかった。慢性心不全に起因する心筋リモデリングを有する心臓ではEP4受容体刺激による細胞内情報伝達系が正常心と変化している可能性がある。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腎ラップ法によるHFpEFモデル犬を用いてONO-AE1-329の左室等容性弛緩能および充満期拡張能に対する作用を評価する予定であった。しかし事前に実施した調査において、モデル作成の成功の歩留まり率が20％未満であることが判明した。そこで代替として慢性完全房室ブロック犬を慢性心不全モデルとして使用し、予定していた薬物評価を実施し、当初の到達目標を達成することができた。

今後の研究の推進方策

慢性心不全に起因する心筋リモデリングを有する心臓ではEP4受容体刺激による細胞内情報伝達系が正常心とは異なっている可能性が判明した。来年度は、本年度得られた結果を詳細に分析するとともに、拡張能に対する改善作用を期待できる他の重要な作用点として筋小胞体Ca2+/ATPase（SERCA）があるので、SERCA機能改善薬による変力・変弛緩作用を評価し、その結果をEP4受容体刺激薬と比較する。HFpEFに対する薬物治療の新たな突破口となる知見を探索する。

次年度使用額が生じた理由

当初出席を予定していた海外で開催された学会に参加しなかったため次年度使用額が発生した。次年度にSERCA機能改善薬による変力・変弛緩作用を評価するために必要な消耗品の一部に充当する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] In vivo analysis of the anti-atrial fibrillatory, proarrhythmic and cardiodepressive profiles of dronedarone as a guide for safety pharmacological evaluation of antiarrhythmic drugs (2018)
  • 著者名/発表者名: Motokawa Y, Nakamura Y, Hagiwara-Nagasawa M, Goto A, Chiba K, Lubna NJ, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Naito AT, Yamazaki H, Sugiyama A
  • 雑誌名: Cardiovascular toxicology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s12012-017-9434-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes of electrocardiogram and hemodynamics in response to dipyridamole: In vivo comparative analyses using anesthetized beagle dogs and microminipigs (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Takahara A, Nakamura Y, Wada T, Chiba K, Goto A, Lubna NJ, Hagiwara-Nagasawa M, Izumi-Nakaseko H, Hoshiai K, Akie Y, Naito AT, Sugiyama A
  • 雑誌名: Journal of pharmacological sciences 巻: 136 ページ: 86-92
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2018.01.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of electropharmacological effects between terfenadine and its active derivative fexofenadine using a cross-over study in the halothane-anesthetized dogs to analyze variability of pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of terfenadine and torsadogenic risk of fexofenadine (2018)
  • 著者名/発表者名: Ando K, Nakamura Y, Hagiwara-Nagasawa M, Harada H, Miyamoto H, Inamura N, Takagi K, Goto A, Chiba K, Lubnaa NJ, Izumi-Nakaseko H, Naito AT, Sugiyama A
  • 雑誌名: The Journal of Toxicological Sciences 巻: 43 ページ: 183-192
  • DOI: 10.2131/jts.43.183
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of red wine vinegar beverage on the colonic tissue of rodents: Biochemical, functional and pharmacological analyses (2018)
  • 著者名/発表者名: Enkhsaikhan A, Takahara A, Nakamura Y, Goto A, Chiba K, Lubna NJ, Hagiwara-Nagasawa M, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Naito AT, Sugiyama A
  • 雑誌名: Biological & Pharmaceutical Bulletin 巻: 41 ページ: 281-284
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00816
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Amitriptyline may have possibility to induce Brugada syndrome rather than long QT syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Lubna NJ, Wada T, Nakamura Y, Chiba K, Cao X, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Naito AT, Satoh Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Cardiovascular toxicology 巻: 18 ページ: 91-98
  • DOI: 10.1007/s12012-017-9417-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-atrial fibrillatory versus proarrhythmic potentials of amiodarone: a new protocol for safety evaluation in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsukura S, Nakamura Y, Cao X, Wada T, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Cardiovascular toxicology 巻: 17 ページ: 157-163
  • DOI: 10.1007/s12012-016-9369-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of precordial percussion pacing assessed in a cardiac standstill microminipig model (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ohara H, Nakamura Y, Cao X, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Honda M, Yoshihara K, Nakazato Y, Lurie KG, Sugiyama A
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 ページ: 1137-1143
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-1106
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sensitivity and reliability of halothane-anesthetized microminipigs to assess risk for drug-induced long QT syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Cao X, Wada T, Nakamura Y, Matsukura S, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Naito AT, Sugiyama A
  • 雑誌名: Basic & clinical pharmacology & toxicology 巻: 121 ページ: 465-470
  • DOI: 10.1111/bcpt.12838
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of safety margin of an antipsychotic drug haloperidol for torsade de pointes using the chronic atrioventricular block dogs (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nakaseko H, Nakamura Y, Cao X, Wada T, Ando K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Cardiovascular toxicology 巻: 17 ページ: 319- 325
  • DOI: 10.1007/s12012-016-9388-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of proarrhythmic potential of an atypical antipsychotic drug paliperidone in the halothane-anesthetized dogs (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba K, Wada T, Nakamura Y, Cao X, Hagiwara-Nagasawa M, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Tanaka K, Naito AT, Sugiyama A
  • 雑誌名: Journal of pharmacological sciences 巻: 134 ページ: 239-246
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.08.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of correction formula for field potential duration of human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes sheets (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nakaseko H, Kanda Y, Nakamura Y, Hagiwara-Nagasawa M, Wada T, Ando K, Naito AT, Sekino Y, Sugiyama A
  • 雑誌名: Journal of pharmacological sciences 巻: 135 ページ: 44-50
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.08.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an educational equipment "Dock-kun" to help school children master high-quality cardiac massage (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Miyamoto T, Yamada M†, Goto A, Hagiwara-Nagasawa M, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Honda M, Naito AT, Yoshihara K, Lurie KG, Sugiyama A
  • 雑誌名: Toho Journal of Medicine 巻: 3 ページ: 146-151
  • DOI: 10.14994/tohojmed.2017-003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessment of pharmacological effects of Mongolian medicinal plant Adonis mongolica in guinea pigs in vivo and in vitro. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi-Nakaseko H, Li W, Cao X, Nakamura Y, Ando K, Tanaka K, Enkhsaikhan A, Gotov C, Purevjav B, Chultemsuren Y, Nyambayar K, Dorjsuren N, Hagiwara-Nagasawa M, Naito AT, Koike K, Sugiyama A
  • 雑誌名: Toho Journal of Medicine 巻: 3 ページ: 131-141
  • DOI: 10.14994/tohojmed.2017-004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 細胞内Ca2+動態修飾薬caldaret（MCC-135）の左室収縮および拡張能に対する作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉山篤, 中村裕二, 安東賢太郎, 後藤愛, Nur Jaharat Lubna, 千葉浩輝, 長澤（萩原）美帆子, 中瀬古（泉）寛子, 内藤篤彦
  • 学会等名: 第71回東邦医学会総会
• [学会発表] Donepezilの心血管安全性薬理評価－ハロセン麻酔犬生体位心臓を用いて－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 萩原美帆子, 中村裕二, 後藤愛, 千葉浩輝, Nur Jaharat Lubna, 中瀬古(泉)寛子, 安東賢太郎, 内藤篤彦, 杉山篤
  • 学会等名: 第19回応用薬理シンポジウム
• [学会発表] M201-Aは高い有効性と安全性を有する心房細動治療薬候補化合物である (2017)
  • 著者名/発表者名: 萩原美帆子, 中村裕二, 岩田邦男, 後藤愛, 千葉浩輝, Nur Jaharat Lubna, 中瀬古(泉)寛子, 安東賢太郎, 内藤篤彦, 金子昇, 杉山篤
  • 学会等名: 第三回 J-ISCP学術集会
• [学会発表] Pharmacological characterization of an extremely small-size miniature pig 'microminipig' as an in vivo experimental model for cardiac safety pharmacology (2017)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama A, Hagiwara-Nagasawa M, Nakamura Y, Izumi-Nakaseko H, Ando K, Naito AT
  • 学会等名: The 3rd annual meeting of China Safety Pharmacological Society, The 6th International Safety Pharmacology Symposium in China
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 東邦大学 教育・研究業績データベース
  • URL: http://gyoseki.toho-u.ac.jp/thuhp/KgApp?kozac=22002900&year=2018&kozafst=1