研究課題
ミトコンドリアはATPの産生部位であるとともに、細胞質Ca2+の貯蔵場所でもある。最近申請者は、ミトコンドリアミトコンドリア内膜Na+/Ca2+交換体（NCLX）の遺伝子欠損マウスを開発したところ、低濃度のアゴニストによる血管収縮反応が特徴的に抑制されることを見出した。ミトコンドリアのCa2+貯蔵機能は高濃度Ca2+に対して寄与すると考えられているので、この特性は予想外であった。本研究では、各種ミトコンドリアCa2+輸送体遺伝子改変マウスおよびオルガネラ・細胞質局在2色蛍光Ca2+センサーを駆使した実験により、この生理的Ca2+濃度域の血管機能調節におけるミトコンドリアCa2+輸送体の分子制御機構を解明することを目的としている。さらに、各種病態モデル実験により、ミトコンドリアCa2+輸送異常が関わる血管病発症機序の解明およびその創薬応用を目指している。Ca2+取り込みに働くMCUの欠損マウスでは、低濃度のアゴニストによる血管収縮反応が野生型マウスとほとんど同じであったことから、ミトコンドリアからのCa2+汲み出しが重要であることが示された。さらに、MCU遺伝子改変マウスおよびNCLX遺伝子改変マウスを用いて低酸素誘発性肺高血圧モデルを作製した結果、MCU遺伝子改変マウスでは低酸素負荷による右室圧上昇が野生型マウスの場合とほぼ同程度であったのに対し、NCLX遺伝子改変マウスでは野生型マウスとの間で有意な差異が認められた。これらの結果より、ミトコンドリアからのCa2+汲み出しを担うNCLXが低酸素誘発性肺高血圧の発症機序に関わる可能性が示された。また、初年度より、ERあるいはミトコンドリアの局所Ca2+を測定する目的で、蛍光Ca2+センサーを血管平滑筋特異的に遺伝子導入した可視化マウスの作製を開始し、現在これらマウスより摘出した細胞を用いて、局所Ca2+を解析中である。
すべて 2018
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件) 学会発表 (3件)
Neuropharmacology
巻: 131 ページ: 291-303
10.1016/j.neuropharm.2017.12.037
Mol Neurobiol
巻: 55(5) ページ: 3889-3900
10.1007/s12035-017-0596-1
