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上皮細胞が、癌抑制遺伝子産物p53を喪失すると、上皮性を消失する場合がある。及川らは、この過程で上皮特有の遺伝子(E-cadherinなど)発現調節領域に、抑制性ヒストンマーク(H3K27me3)が増加することを見つけた。さらにこのヒストン修飾は、ヒストンメチル化酵素EZH2が介在していた。本研究は、p53とEZH2が上皮性維持において機能的に拮抗することを証明し、そのメカニズムを解明することを目的としている。まず上皮細胞において、p53喪失時の全ゲノムにわたるエピゲノム変化を、ChIP-Seq解析により解析した。上皮特異的に発現する複数の遺伝子近傍において、抑制性ヒストンマークH3K27me3が増加し、遺伝子発現も低下した。さらに、The Cancer Genome Atlas (TCGA)に登録されたヒト乳がん、肺がんのRNA-Seqデータベースを解析した。データベースからは、様々な遺伝子の発現量とともに、変異の情報も読み取ることができる。母集団をp53が野生型とそうでない場合とに分け、p53喪失時にH3K27me3が増加し、発現低下が認められた遺伝子が、EZH2により負の制御を受けるか否か、解析した。その結果、上記の上皮性遺伝子発現に関して、「野生型p53を欠失した群でのみEZH2との間に、弱いが有意な負の相関がある」という結果が得られた。このことは、p53とEZH2とが、一部の上皮細胞においては拮抗する傾向にあるということを示唆する。また、p53と結合し、EZH2によるヒストンメチル化(H3K27メチル化)に拮抗するために必要な、ヒストン脱メチル化酵素の同定に取り組んだ。阻害剤を用いた実験から、H3K27me3特異的な脱メチル化酵素の関与は示すことができたが、そのような脱メチル化酵素として、JMJD3/KDM6BあるいはUTXのいずれであるかまでは決定できなかった。
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