低分子量Gタンパク質Ralによる癌化、浸潤・転移の分子機構

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08574
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 白川 龍太郎 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (50581039)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: Ral / RalGAP / Ras / 低分子量GTP結合タンパク質

研究実績の概要

RalはRasファミリーの低分子量GTP結合タンパク質であり、細胞の増殖、生存、遊走、浸潤など様々な機能を制御している。近年の多くの知見はRalの恒常的な活性化が、細胞のがん化、がんの浸潤・転移に重要であることを示している。研究代表者はRalの不活性化因子Ral GTPase-activating protein (RalGAP)を分子同定し、細胞、マウスを用いて解析してきた。本研究では口腔扁平上皮がん、膵臓がんにおけるRalGAPの役割を解析した。口腔がん細胞においてRalGAPβをノックダウンすると、Ralの活性が上昇し、細胞遊走と浸潤を促進した。口腔がん検体を用いた解析では、RalGAPα2の発現が正常組織と比較してがん組織で低下していた。口腔扁平上皮がん患者のうちRalGAPα2の発現が低い群は生存率の悪化を示した。口腔がん細胞を用いたRalGAPα2遺伝子のDNAメチル化およびヒストン修飾の解析により、DNAメチル化、ヒストンH4Ac、H3K27me間のクロストークがRalGAPα2の転写抑制に関与することが示唆された。膵臓がん細胞を用いた細胞でもRalGAP遺伝子のノックアウトは細胞遊走と浸潤を促進した。現在、膵臓がんマウスモデルを用いてRalGAPの発現喪失によるRalの恒常的活性化が浸潤・転移に与える影響を解析している。また、Ralの下流因子として新しい結合タンパク質を同定し、そのがん化における役割を今後明らかにする計画である。

研究成果

• [雑誌論文] C2 Domains of Munc13-4 Are Crucial for Ca2+-Dependent Degranulation and Cytotoxicity in NK Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Na-Ryum Bin, Ke Ma, Chi-Wei Tien, Siyan Wang, Dan Zhu, Seungmee Park, Ekaterina Turlova, Kyoko Sugita, Ryutaro Shirakawa, Peter van der Sluijs, Hisanori Horiuchi, Hong-Shuo Sun, Philippe P. Monnier, Herbert Y. Gaisano and Shuzo Sugita
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 20 ページ: 700-713
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800426.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Human CTL-based functional analysis shows the reliability of a munc13-4 protein expression assay for FHL3 diagnosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shibata Hirofumi、Yasumi Takahiro、Shimodera Saeko、Hiejima Eitaro、Izawa Kazushi、Kawai Tomoki、Shirakawa Ryutaro、Wada Taizo、Nishikomori Ryuta、Horiuchi Hisanori、Ohara Osamu、Ishii Eiichi、Heike Toshio
  • 雑誌名: Blood 巻: 131 ページ: 2016～2025
  • DOI: 10.1182/blood-2017-10-812503
  • 査読あり
• [学会発表] 蛍光蛋白質融合Golginを用いたゴルジ内膜輸送機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 後藤孝太 白川龍太郎 堀内久徳
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [備考] 東北大学 加齢医学研究所 加齢制御研究部門 基礎加齢研究分野
  • URL: http://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/mcb/index.html