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個々の組織を形成する細胞はそれぞれ固有の寿命をもつことが知られているが、細胞ごとに異なる寿命制御の機構についてはほとんど明らかにされていない。そこで研究代表者は、身体の中でも比較的短命な腸上皮細胞をモデルとして用い、細胞外・細胞内の両面から腸上皮細胞の寿命制御機構の分子基盤について明らかにすることを目的とした研究を進めた。
本年度、研究代表者は腸上皮細胞の寿命制御を行う細胞外因子の探索を進め、そのような因子の一つとしてリゾホスファチジン酸（LPA）を見出した。具体的には、LPAがマウス小腸から単離培養した腸オルガノイドの成長を促進させることや、腸上皮細胞の増殖、分化を促進することを見出した。
一方、研究代表者は昨年度までに腸上皮細胞の寿命制御を行う細胞内因子としてmTORC1に注目してきており、腸上皮細胞でのTsc2欠損によって誘導されるmTORC1の活性化がマウス小腸上皮細胞の短命化及び分化の異常を誘導する可能性を見出していた。そこで本年度は、mTORC1がマウス大腸上皮細胞の寿命も制御するか否かについて解析を進めた。具体的には腸上皮細胞特異的Tsc2ノックアウトマウスの大腸を対象とした解析を進め、mTORC1が大腸上皮細胞の寿命を制御することを見出した。また、大腸上皮細胞のmTORC1活性は小腸上皮細胞とは異なる細胞内シグナル伝達経路をコントロールしており、それが大腸上皮細胞の寿命を制御する可能性も見出した。さらに、mTORC1による大腸上皮細胞の寿命制御が腸炎のなりやすさを左右する可能性も見出した。
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