抗腫瘍血管新生能を持つPECAMアンタゴニストの探索と解析

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08601
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 北爪 しのぶ 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 客員研究員 (80301753)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: PECAM / 腫瘍血管新生 / α2,6-シアル酸 / ST6Gal I / インテグリン / VEGFR2

研究実績の概要

α2,6-シアル酸を欠損したST6Gal I KOマウスを用いて、そのKOマウスと野生型マウスに腫瘍細胞を移植し、その後の腫瘍のサイズや腫瘍内の血管新生について調べました。その結果、欠損マウスでは腫瘍の増殖が野生型マウスと比べて明らかに減退していることがわかりました。さらに両マウスの腫瘍組織において血管内皮マーカーとアポトーシスマーカーであるcleavef PARPの二重染色をおこなった結果、欠損マウスでは腫瘍内部の血管内皮細胞の多くが死んでいることが分かりました。本来PECAMは、α2,6-シアル酸に結合することで細胞同士を接着させると同時に、他の細胞膜上のシグナル分子であるVEGFFR２やインテグリンと機能的複合体を形成して生存シグナルを伝えています。しかし、α2,6-シアル酸が欠損するとPECAM同志のホフィリックな相互作用が失われる結果、細胞表面にとどまれず、結果的に複合体成分が異常なシグナルを伝えることで、血管内皮細胞が死にやすくなることが明らかになり、この結果は2018年のOncogeneに掲載されました。
現在、α2,6-シアル酸を模倣した低分子化合物のスクリーニング中であり、将来的にPECAMの相互的結合を阻害するような選択的化合物を得られれば、新たな抗血管新生阻害剤の候補になると期待できます。

研究成果

• [雑誌論文] Glycosylation controls cooperative PECAM-VEGFR2-β3 integrin functions at the endothelial surface for tumor angiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Imamaki R. Ogawa K, Kizuka Y, Komi Y, Kojima S, Kotani N, Honke K, Honda T, Taniguchi N, and Kitazume S*.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 ページ: 4287-4299
  • DOI: 10.1038 /s41388-018-0271-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD22-binding synthetic sialosides regulate B lymphocyte proliferation through CD22 ligand-dependent and independent pathways, and enhances antibody production in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Matsubara N, Imamura A, Yonemiz Tu, Akatsu C, Yang H, Ueki A, Watanabe N, Abdu-Allah H, Numoto N, Takematsu H, Kitazume S, Tedder FT, Marth JD, Ito N, Ando H, Ishida H, Kiso M, and Tsubata T.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 820
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00820)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High affinity sugar ligands of C-type lectin receptor langerin. (2018)
  • 著者名/発表者名: 4.Ota F, Hirayama T, Kizuka Y, Yamaguchi Y, Fujinawa R, Nagata M; Ismanto HS, Lepenies, Aretz J, Rademacher C, Seeberger PH; Angata T, Kitazume S, Yoshida K, Betsuyaku T, Kida K Yamasaki S, and Taniguchi N.
  • 雑誌名: BBA - General Subjects. 巻: 1862 ページ: 1592-1601
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2018.04.004.
  • 査読あり / オープンアクセス