雌性生殖機能を調節する新規分子機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08603
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 宮戸 真美 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 分子内分泌研究部, 上級研究員 (00386252)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 生殖機能 / 非古典的男性ホルモン / CD9

研究実績の概要

ヒト疾患患者検体とモデル動物を用いた解析から、2018年度は下記の成果が得られた。
11-oxygenated C19 steroidは、ヒトに存在することが近年同定された非古典的男性ホルモンである。多嚢胞性卵巣症候群は生殖年齢女性の10%程度に認められる疾患である。本症患者群と正常月経女性群の血清男性ホルモン濃度を測定し、患者の男性化症状には古典的男性ホルモンのみならず非古典的男性ホルモンが関与することを見出した。本症患者における非古典的男性ホルモンの蓄積が男性化の一因であることを明らかにした。
オートファジーは、ジャンク・タンパク質や機能異常を起こした細胞内小器官をリサイクルする機構として知られる。不妊症患者から回収された顆粒膜細胞を用いて、微小管結合タンパク質であり、オートファゴソームの形成初期に働くLC3とその前段階に関わるATG7の発現量および細胞内局在を調べ、それらが顆粒膜細胞が細胞死に至ることを予測するためのバイオマーカーになり得ることを見出した。顆粒膜細胞におけるオートファジー機構の破綻は、加齢による卵の質の低下の一因になることが明らかになった。
膜貫通型タンパク質CD9は、エクソソームよりさらに微細な細胞外微粒子（マイクロエクソソーム）の構成因子として働く。マウス子宮内膜上皮細胞と子宮内腔液中のCD9の動態を調べ、性周期に応じたCD9の再配置が起こることを見出した。さらに、野生型と比較してCd9遺伝子欠損マウスの子宮内膜上皮細胞では、微絨毛が粗かつ短小化しており、子宮内膜上皮細胞内のミトコンドリア数が優位に減少していた。子宮内膜上皮細胞のCD9の再配置と細胞外分泌が、子宮内膜上皮細胞の膜構造とミトコンドリア数に影響を及ぼし、さらに子宮内膜の再生により内膜機能を制御することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Losing maleness: Somatic Y chromosome loss at every stage of a man’s life. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: FASEB BioAdv. (in press) 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1096/fba.2019-00006.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNA methylation status of SHOX-flanking CpG islands in healthy individuals and short stature patients with pseudoautosomal copy-number variations. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogushi K, Hattori A, Suzuki E, Shima H, Izawa M, Yagasaki H, Horikawa R, Uetake K, Umezawa A, Ishii T, Muroya K, Namba N, Tanaka T, Hirano Y, Yamamoto H, Soneda S, Matsubara K, Kagami M, Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. (in press) 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Germline-derived gain-of-function variants of Gsα-coding GNAS gene identified in nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyado M, Fukami M, Takada S, Terao M, Nakabayashi K, Hata K, Matsubara Y, Tanaka Y, Sasaki G, Nagasaki K, Shiina M, Ogata K, Masunaga Y, Saitsu H and Ogata T.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 30 ページ: 877-889
  • DOI: 10.1681/ASN.2018121268.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dihydrotestosterone induces minor transcriptional alterations in genital skin fibroblasts of children with and without androgen insensitivity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanase-Nakao K, Mizuno K, Hayashi Y, Kojima Y, Hara M, Matsumoto K, Matsubara Y, Igarashi M, Miyado M and Fukami M.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 66 ページ: 377-383
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0494.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Membrane protein CD9 is repositioned and released to enhance uterine function. (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Hamatani T, Nakamura A, Kawano N, Kanai S, Kang W, Yoshii N, Odawara Y, Yamada M, Miyamoto Y, Saito T, Saito H, Miyado M, Umezawa A, Miyado K and Tanaka M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 99 ページ: 200-209
  • DOI: 10.1038/s41374-018-0145-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotactic behavior of egg mitochondria in response to sperm fusion in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwai M, Harada Y, Miyabayashi R, Kang W, Nakamura A, Kawano N, Miyamoto Y, Yamada M, Hamatani T, Miyado M, Yoshida K, Saito H, Tanaka M, Umezawa A and Miyado K.
  • 雑誌名: Heliyon. 巻: 4 ページ: e00944
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e00944.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation of phosphate polymer polyP enhances lactic fermentation in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Kawano N, Motomura K, Kuroda A, Sekiguchi K, Miyado M, Kang W, Miyamoto Y, Hanai M, Iwai M, Yamada M, Hamatani T, Saito T, Saito H, Tanaka M, Umezawa A and Miyado K.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 23 ページ: 904-914
  • DOI: 10.1111/gtc.12639.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy-disrupted LC3 abundance leads to death of supporting cells of human oocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kang W, Ishida E, Yamatoya K, Nakamura A, Miyado M, Miyamoto Y, Iwai M, Tatsumi K, Saito T, Saito K, Kawano N, Hamatani T, Umezawa A, Miyado K and Saito H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 15 ページ: 107-114
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2018.08.002.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 11-oxygenated C19 steroids as circulating androgens in women with polycystic ovary syndrome. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Matsuzaki T, Miyado M（共同第一著者）, Saito K, Iwasa T, Matsubara Y, Ogata T, Irahara M and Fukami M.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 65 ページ: 979-990
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ18-0212.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 停留精巣の原因遺伝子と環境因子―ゲノム解析の現況と未来． (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮戸真美，深見真紀．
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科（医学書院） 巻: 72 ページ: 836-839
• [学会発表] 多嚢胞性卵巣症候群における非古典的アンドロゲンの意義． (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉田朋子，松崎利也，宮戸真美（代理発表），齊藤和毅，岩佐 武，松原洋一，緒方 勤，苛原 稔，深見真紀．
  • 学会等名: 第52回日本小児内分泌学会学術集会