腎メサンギウム細胞からのChREBP複合体の同定による糖尿病性腎症創薬標的の探索

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08606
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 横山 敦 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20572332)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 糖尿病性腎症 / ChREBP / メサンギウム細胞 / 炎症

研究実績の概要

本研究課題では糖尿病性腎症の病態に関与すると考えられる転写因子ChREBPの転写活性を制御する因子群を同定することで、糖尿病性腎症の創薬標的を提案することを目的としている。
具体的な内容としては、平成28年度における研究において最適化した実験条件に基づき、腎メサンギウム細胞からのChREBP転写共役因子の同定を行った。組織特異性を確認するために、肝臓、膵臓由来の細胞も同時並行的に用いている。
その結果、腎メサンギウム細胞由来のChREBP結合因子として計139種類のタンパク質の同定に成功した。これらの中には、これまでChREBPとの結合が知られているMlxやHNF4a等も含まれていることから本実験の結果は信頼できると考えている。これらの同定された因子群の中から特に転写に関連すると考えられる因子を過去の文献やドメインのデータベースより抽出してクローニングを行った。
さらにクローニングした因子群の中からChREBPの転写活性に影響を与える因子をルシフェラーゼレポーターアッセイによって絞り込みを行ったところ、ChREBPの転写活性を抑制する新規因子を数種類取得することができた。これら因子は、免疫沈降実験においてChREBPと相互作用することも確認している。これらの因子については、ChREBPの転写活性制御におけるさらなる詳細なメカニズムの分子解析を行っていく予定である。
さらに、本研究課題において取得された因子から、ChREBPが炎症性シグナルとクロストークを行うことも見出している。この現象は、腎臓にかぎらずその他のChREBP発現組織においても生じており、今後この現象についてもさらなる解析を行っていきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Partial proteasomal degradation of Lola triggers the male to female switch of a dimorphic courtship circuit. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Ito H, Yokoyama A, Toba G, Yamamoto D*.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 10 ページ: 166
  • DOI: 10.1038/s41467-018-08146-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effects of a novel PPAR-gamma agonist MEKT1 on Pomc expression/ACTH secretion in AtT20 cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Parvin R, Noro E, Saito-Hakoda A, Shimada H, Suzuki S, Shimizu K, Miyachi H, Yokoyama A, Sugawara A*.
  • 雑誌名: PPAR Res 巻: 2018 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1155/2018/5346272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous Purification of NR4A2 (Nurr1) Identified Poly(ADP-Ribose) Polymerase 1 as a Prime Coregulator in Human Adrenocortical H295R Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noro E, Yokoyama A*, Kobayashi M, Shimada H, Suzuki S, Hosokawa M, Takehara T, Parvin R, Shima H, Igarashi K, Sugawara A*.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19 ページ: 1406
  • DOI: 10.3390/ijms19051406
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transglutaminase-mediated cross-linking of WDR54 regulates EGF receptor-signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Maeda A, Nishino T, Matsuzaki R, Yokoyama A, Suga H, Yagi T, Konishi H*.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta 巻: 1866 ページ: 285-295
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2018.11.009
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of novel AR coregulators via endogenous purification (2018)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Yokoyama, Erika Noro, Makoto Kobayashi, Kyoko Shimizu, Susumu Suzuki, Hiroki Shimada, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 前立腺癌細胞を用いたアンドロゲン受容体の新たな転写共役因子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横山 敦，菅原 明
  • 学会等名: 第36回内分泌代謝学サマーセミナー
• [学会発表] Involvement of IKK Complex in the Regulation of a Glucose-Responsive Transcriptional Factor ChREBP in Pancreatic β-cell (2018)
  • 著者名/発表者名: Erika Noro, Atsushi Yokoyama, Naotaka Kogure, Rina Momma, Kyoko Shimizu, Rehana Parvin, Susumu Suzuki, Hiroki Shimada, Hiroki Shima, Kazuhiko Igarashi, Akira Sugawara
  • 学会等名: ENDO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 膵β細胞におけるグルコース応答性転写因子ChREBPの機能制御因子のRIME法を用いた探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 野呂英理香 、横山敦、小暮直敬、鈴木歩、清水恭子、島弘季、五十嵐和彦、菅原明
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [産業財産権] １，３ージオキソラン誘導体 (2019)
  • 発明者名: 菅原明、横山敦、鈴木歩、岩渕好治、土井隆行
  • 権利者名: 菅原明、横山敦、鈴木歩、岩渕好治、土井隆行
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2019-025963