|
オートファジーは、細胞質成分をオートファゴソームと呼ばれる袋状の構造体で包み込み、リソソームへ運んで分解する細胞内分解システムである。神経特異的オートファジー遺伝子欠損マウスは神経変性疾患様の症状を示し、これはオートファジー欠損によるユビキチン化タンパク質の蓄積が原因であると考えられている。しかし、肝臓ではオートファジー遺伝子欠損による選択的基質の量的制御の破綻が病態の主な原因であることが知られており、神経細胞においてこれが病態の一因である可能性はほとんど検討されていない。本研究課題では、オートファジー選択的基質の異常蓄積による毒性が神経障害の原因の一つであるという仮説のもと、脳内におけるオートファジー選択的基質の同定を試みる。オートファジー選択的基質は(1)LC3sおよびGABARAPsと結合する。(2)LIRモチーフをもつ(3)Atg欠損細胞で蓄積する。という３つの条件を満たすタンパク質が候補となり、これらを満たすタンパク質の同定を試みた。平成29年度はAtg5欠損マウス脳のMS解析を行った。その結果、Atg5欠損脳では選択的基質のみならず、オートファジー制御因子、オートファゴソーム形成因子、オートファジーレセプターなどが高度に蓄積していることがわかった。最終年度は、これらの候補因子の詳細な解析を行った。その結果、候補因子のいくつかはオルガネラのtetheringやオートファゴソームの形成に関与することを示唆するデータを得た。また、選択的基質候補についても現在解析を進めている。
|
