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2017 年度 実施状況報告書

脂質輸送-脂質代謝連関による膜ドメイン機能の制御機構とその腫瘍生物学的意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 16K08618
研究機関東京大学

研究代表者

山内 祥生  東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 特任准教授 (00444878)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード脂質代謝 / がん / 膜ドメイン / 細胞内脂質輸送
研究実績の概要

細胞膜ドメインはがん細胞の悪性形質発現に極めて重要な役割を果たしているが、その機能調節機構に関する知見は乏しい。本研究では、脂質トランスポーターの発現が脂質代謝変化を誘導する分子機構並びに、脂質代謝変化が膜ドメイン機能を制御する分子機序を明らかにし、脂質輸送-脂質代謝連関ががんやその他の疾患に及ぼす影響について明らかにすることを目的としている。
昨年度に引き続き、がん細胞等における脂質代謝に関する解析を中心に行った。特に、SREBPがmTORシグナルによって制御されていることが示される他、mTORが小胞体のコレステロール含量を制御することを示唆するデータを得た。
コレステロール代謝産物である酸化ステロールは、コレステロール合成の最も強力な抑制因子の一つである。また、酸化ステロールは膜構造及び膜機能に影響を与えることが報告されている。しかしながら、内因性の酸化ステロールに関する解析報告は少なく、酸化ステロールの産生調節や酸化ステロールががん細胞に及ぼす影響等についてさらに解析を進める必要がある。そこで、内因性の酸化ステロール産生ががん細胞の悪性形質や脂質代謝に及ぼす影響について検討するため、コレステロールの25位に水酸基を付加する酵素(CH25H)を安定発現する細胞株を樹立した。その結果、CH25H発現細胞株では、SREBPの活性化抑制が認められた他、細胞の増殖も抑制されることが示された。酸化ステロールを産生する酵素は複数あるため、今後は個々の酸化酵素や酸化ステロールががん細胞の脂質代謝や膜ドメイン機能、悪性形質に与える影響等について解析を進める必要がある。
コレステロール代謝制御に関する総説を海外研究者らと共同で、Journal of Lipid Research(Chang, Yamauchi, Hasan, Chang, 2017)に報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2016年7月に東京大学に異動後、研究環境のセットップも順調に進み、実験結果が着実に蓄積されている。がん細胞におけるSREBP制御機構について新しい知見も得られつつあり、来年度は更なる発展が十分に期待できる。

今後の研究の推進方策

がん細胞におけるSREBPの制御機構について、小胞体コレステロールの調節メカニズムを中心に解析を進める。また、ABCトランスポーターの発現が小胞体コレステロールレベルの制御に果たす役割について、ABCA1だけでなくステロール輸送活性を有するABCGファミリー分子も解析対象として、ABCトランスポーターの発現ががん細胞の脂質代謝や悪性形質に与える影響について解析を進める。乳癌等のがん細胞では27-ヒドロキシコレステロールが、がん細胞の悪性形質に関与することが報告されている。コレステロール代謝の中心的な制御因子である酸化ステロールにも着目し、個々の酸化ステロールやその産生酵素とがん細胞の悪性形質との連関についても検討する。

次年度使用額が生じた理由

次年度に論文を投稿する予定となったため。2018年度に論文を投稿するために必要な研究試薬等の購入や論文投稿に必要な経費として使用する。

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 1件)

  • [国際共同研究] ダートマス大学(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      ダートマス大学
  • [雑誌論文] Methods for Monitoring ABCA1-Dependent Sterol Release2017

    • 著者名/発表者名
      Yamauchi Y, Yokoyama S, Chang TY.
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol

      巻: 1583 ページ: 257-273

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-6875-6_19.

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Cellular cholesterol homeostasis and Alzheimer's disease.2017

    • 著者名/発表者名
      Chang TY, Yamauchi Y, Hasan MT, Chang C
    • 雑誌名

      J Lipid Res

      巻: 58 ページ: 2239-2254

    • DOI

      10.1194/jlr.R075630

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] mTORシグナルによるSREBP活性化機序の解析2018

    • 著者名/発表者名
      山内祥生、古川鋼一、佐藤隆一郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2018年度大会
  • [学会発表] 内因性酸化ステロールがSREBP-2活性に及ぼす影響2018

    • 著者名/発表者名
      齋藤穂高、山内祥生、佐藤隆一郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2018年度大会
  • [学会発表] 骨格筋萎縮時に発現誘導されるAnkrd1の機能解析2018

    • 著者名/発表者名
      吉田壮志、橋詰力、清水誠、井上順、山内祥生、佐藤隆一郎
    • 学会等名
      日本農芸化学会2018年度大会
  • [学会発表] がん細胞におけるlipogenic phenotypeの重要性とその制御機構2017

    • 著者名/発表者名
      山内祥生
    • 学会等名
      第59回日本脂質生化学会
    • 招待講演

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公開日: 2018-12-17  

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