オートファジー・リソソーム機能異常を標的とした大腸癌幹細胞標的治療薬の開発

2018 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08621
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 原口 直紹 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30528609)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 大腸癌 / 癌幹細胞 / リソソーム / ドラッグリポジショニング

研究成果の概要

大腸癌幹細胞集団ではリソソーム活性が亢進しており、単一細胞からのsphere 形成能、造腫瘍能や抗癌剤抵抗性が高く保持されていた。ケミカルスクリーニングを行い、リソソーム阻害剤としてメフロキンを同定した。メフロキン投与により、癌幹細胞集団が消失すること、オキサリプラチンやイリノテカンと相乗的に抗腫瘍効果をもつこと、ヒト大腸癌担癌マウスにおいて腫瘍がほぼ完全に消失することを見出した。アレイ解析とタンパク結合解析を行うことで、メフロキンがリソソーム経路制御因子であるRAB 5/7を標的としており、ミトコンドリア代謝異常の蓄積とマイトファジーの障害を誘導していることが示された。

自由記述の分野

消化器外科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

大腸癌幹細胞の維持機構にリソソーム活性が密接に関与しており、RAB 5/7を標的とすることでリソソーム活性を特徴的に阻害する化合物であるメフロキンを同定した。抗マラリア薬メフロキンの大腸癌へのリポジショニングは、リソソーム経路を阻害することで癌幹細胞を治療標的とする従来にない薬理作用により、癌幹細胞ヒエラルキーを包括的に標的とする革新的な治療法になると期待される。