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2016 年度 実施状況報告書

神経保護・再生におけるDock3の機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 16K08635
研究機関公益財団法人東京都医学総合研究所

研究代表者

行方 和彦  公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)

研究期間 (年度) 2016-04-01 – 2019-03-31
キーワード神経変性疾患 / 緑内障 / アルツハイマー病 / Dockファミリー分子
研究実績の概要

Dock3は中枢神経組織に特異的に発現し、Rac1を活性化することでアクチン繊維の重合を促進するguanine nucleotide exchange factor (GEF)である。申請者はこれまでにマウスにおけるDock3の過剰発現が網膜神経節細胞の軸索再生や神経保護を促進すること、およびDock3がBDNF-TrkB受容体シグナルの下流でリン酸化修飾およびそのGEF活性を増大させることなどを明らかにした。本年度の研究では、constitutive active TrkB受容体(変異型TrkB受容体)の新規作製に成功し、下流シグナルの増幅をERK活性の測定により確認した。この変異型TrkB受容体の過剰発現では、リン酸化Dock3の増大も確認することができ、BDNF-TrkB受容体シグナルがDock3を制御していることが改めて確認された。変異型TrkB受容体では、そのシグナル伝達には脳由来神経栄養因子(BDNF)を必要としないことから、今後のDock3のシグナル伝達の解析には非常に重要なツールとなる。さらに、この変異型TrkB受容体はAAVベクターへの組み込みを完了しており、マウス個体の網膜組織への強制発現もすでに試験中である。さらに、TrkB受容体の活性を光刺激で自在に制御するための複数のplasmid ベクターについてもすでに構築を終えており、Dock3制御の分子機序を解析するための材料は十分に整ったと考えらえる。一方、マウス網膜や視神経などの病態解析を進めるうえで、透明化組織を利用した組織の立体イメージの構築にも挑戦した。これまでのところ両組織における透明化処理および免疫染色の手法を確立しており、神経細胞の形態など詳細な病態を立体的な像としてらえることを可能とした。今後はこれら手法を駆使してDock3の機能解析をin vitroとin vivoの両面から進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

新規のマウス系統作製およびその飼育繁殖が順調に進んでいるため。また、in vitro実験に使用予定の新規ベクター作製、およびIn vivo解析に使用予定であるAAVベクターの作製も計画通り順調に進んでいるため。

今後の研究の推進方策

今後は神経保護および軸索再生について in vivoにおける解析を行うため、疾患モデルマウスを用いた検討を開始する。

次年度使用額が生じた理由

使用した消耗品や試薬類の効果的な節約に成功したので支出額が抑制された。

次年度使用額の使用計画

研究試薬の購入、論文出版、学会発表などに使用予定である。

備考

東京都医学総合研究所 視覚病態プロジェクト
http://www.igakuken.or.jp/retina/

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 7件)

  • [雑誌論文] Valproic acid and ASK1 deficiency ameliorate optic neuritis and neurodegeneration in an animal model of multiple sclerosis.2017

    • 著者名/発表者名
      Azuchi Y, Kimura A, Guo X, Akiyama G, Noro T, Harada C, Nishigaki A, Namekata K, Harada T.
    • 雑誌名

      Neuroscience Letters

      巻: 639 ページ: 82-87

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2016.12.057.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Dock3-NMDA receptor interaction as a target for glaucoma therapy.2017

    • 著者名/発表者名
      Kimura A, Namekata K, Guo X, Harada C, Harada T
    • 雑誌名

      Histology and Histopathology

      巻: 32 ページ: 215-221

    • DOI

      10.14670/HH-11-820.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Targeting oxidative stress for treatment of glaucoma and optic neuritis.2017

    • 著者名/発表者名
      Kimura A., Namekata K., Guo X., Noro T., Harada C., and Harada T.
    • 雑誌名

      Oxidative Medicine and Cellular Longevity

      巻: 2017 ページ: 2817252

    • DOI

      10.1155/2017/2817252.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Caloric restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Guo X, Kimura A, Azuchi Y, Akiyama G, Noro T, Harada C, Namekata K, Harada T.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 6 ページ: 33950

    • DOI

      10.1038/srep33950.

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] カロリー制限は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する2016

    • 著者名/発表者名
      郭暁麗、木村敦子、安土ゆり子、秋山悟一、野呂隆彦、原田知加子、行方和彦、原田高幸.
    • 雑誌名

      日眼会誌

      巻: 120 ページ: 871

    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Neuroprotection, growth factors and BDNF-TrkB signaling in retinal degeneration.2016

    • 著者名/発表者名
      Kimura A, Namekata K, Guo X, Harada C, and Harada T
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 17 ページ: E1584

    • DOI

      10.3390/ijms17091584

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] グリア細胞におけるTrkB受容体シグナルは視神経外傷後の神経保護を促進する2016

    • 著者名/発表者名
      原田知加子、安土ゆり子、野呂隆彦、郭暁麗、木村敦子、行方和彦、原田高幸.
    • 雑誌名

      日眼会誌

      巻: 120 ページ: 139

  • [雑誌論文] Spermidineは正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を改善する.2016

    • 著者名/発表者名
      野呂隆彦、行方和彦、安土ゆり子、木村敦子、郭暁麗、原田知加子、中野匡、常岡寛、原田高幸
    • 雑誌名

      日眼会誌

      巻: 120 ページ: 56

  • [学会発表] Dietary restriction promotes cell survival in a mouse model of normal tension glaucoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Guo X., Namekata K., Kimura A., Noro T., Akiyama G., Azuchi Y., Harada C. & Harada T.
    • 学会等名
      46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • 発表場所
      San Diego (USA)
    • 年月日
      2016-11-13
    • 国際学会
  • [学会発表] Dock8 deficiency suppresses microglial migration and neuroinflammation.2016

    • 著者名/発表者名
      Namekata K., Guo X., Kimura A., Harada C. & Harada T.
    • 学会等名
      46th Annual Meeting of the Society for Neuroscience
    • 発表場所
      San Diego (USA)
    • 年月日
      2016-11-13
    • 国際学会
  • [学会発表] Overexpression of GLAST protects retinal ganglion cells following optic nerve injury2016

    • 著者名/発表者名
      Kimura A., Namekata K., Guo X., Azuchi Y., Noro T., Akiyama G., Harada C. & Harada T.
    • 学会等名
      XXII International Congress of Eye Research (ISER 2016)
    • 発表場所
      京王プラザホテル(東京都新宿区)
    • 年月日
      2016-09-26
    • 国際学会
  • [学会発表] ASK1 deficiency and valproic acid synergistically reduce demyelination and visual impairment in experimental autoimmune encephalomyelitis.2016

    • 著者名/発表者名
      Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Noro T., Akiyama G., Drozdz M., Harada C., Saito A., Namakata K. & Harada T.
    • 学会等名
      The 39th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • 年月日
      2016-07-22
    • 国際学会
  • [学会発表] Valproic acid suppresses retinal ganglion cell death in mouse models of normal tension glaucoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Kimura A., Namekata K., Guo X., Noro T., Azuchi Y., Harada C. & Harada T.
    • 学会等名
      14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016.
    • 発表場所
      東京都医学総合研究所(東京都世田谷区)
    • 年月日
      2016-06-30 – 2016-07-01
    • 国際学会
  • [学会発表] Spermidine stimulates neuroprotection and optic nerve regeneration following optic nerve injury.2016

    • 著者名/発表者名
      Noro T., Namekata K., Kimura A., Guo X., Azuchi Y., Harada C. & Harada, T.
    • 学会等名
      14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016.
    • 発表場所
      東京都医学総合研究所(東京都世田谷区)
    • 年月日
      2016-06-30 – 2016-07-01
    • 国際学会
  • [学会発表] Combinatorial therapy with ASK1 deficiency and valproic acid in a murine model of multiple sclerosis.2016

    • 著者名/発表者名
      Azuchi Y., Kimura A., Guo X., Noro T., Akiyama G., Drozdz M., Harada C., Saito A., Namakata K. & Harada T.
    • 学会等名
      14th IGAKUKEN International Symposium, IGAKUKEN Summit for Japan and Korea Science Leaders 2016.
    • 発表場所
      東京都医学総合研究所(東京都世田谷区)
    • 年月日
      2016-06-30 – 2016-07-01
    • 国際学会
  • [学会発表] Neuroprotective effects of valproic acid in mouse models of normal tension glaucoma.2016

    • 著者名/発表者名
      Kimura A., Namekata K., Guo X., Noro T., Harada C. & Harada T.
    • 学会等名
      TOBIRA 第5回研究交流フォーラム
    • 発表場所
      御茶ノ水ソラシティ(東京都千代田区)
    • 年月日
      2016-05-23
  • [学会発表] レニンーアンジオテンシン系は正常眼圧緑内障モデルマウスにおける神経変性を制御する2016

    • 著者名/発表者名
      仙波賢太郎、行方和彦、郭 暁麗、原田知加子、原田高幸.
    • 学会等名
      第120回 日本眼科学会総会 日本眼科学会学術奨励賞記念講演
    • 発表場所
      仙台国際センター (宮城県仙台市)
    • 年月日
      2016-04-09

URL: 

公開日: 2018-01-16  

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