| 研究課題/領域番号 |
16K08635
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)
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| 研究期間 (年度) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| キーワード | 神経変性疾患 / Dockファミリー / 緑内障 |
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| 研究実績の概要 |
国内最大の失明原因である緑内障は、網膜神経組織の変性によって引き起こされる神経変性疾患であるが未だその根本的な治療法は確立されていない。そこで本研究では、網膜の神経細胞に対する保護・再生の効果を促進させることによって新たな治療法の開発へつなげる。特に細胞の活動に非常に重要な役割を持つアクチン細胞骨格に注目し、それを制御するグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）であるDockファミリーの詳細な活性制御機構の解明を通して、神経再生および神経変性疾患に与える影響を明らかにする。Dockファミリー分子の過剰発現マウスや欠損マウスなどの遺伝子改変動物を活用して、in vivoにおける網膜の神経保護や視神経再生を促進する可能性について追求する。本年度では発達障害を示した複数患者の遺伝子からDock3の変異を新規に見出した。さらにin vitroの活性測定により、この発見された変異型Dock3はRac1に対するGEF活性がWT Dock3と比較して減少していることも見出した。これらの患者は、幼少期の歩き始める年齢や、会話を始める年齢などが著しく遅くなっていることから、中枢神経の発達異常である可能性が高い。さらにDock3に結合する分子であるHaus7を欠損したマウスの解析を開始したところ、視神経再生が抑制されている可能性を見出している。一方、Dock３と同じくDockファミリーの一員であるDock8はミクログリアの活性を制御し、視神経挫滅による網膜変性を促進することを見出している。特にDock8を欠損したミクログリアでは細胞遊走や死細胞の貪食などの活性が低下することを新たに確認している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒトDock3遺伝子変異の検索やDock3結合分子の解析を進めるだけでなく、Dock8 KOマウスを用いた神経炎症に関する研究にも大きな進展がみられたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後もDockファミリー分子による神経保護・再生に関する研究を進めていく予定である。
特にTrkBによるDock3リン酸化の影響や、GEF活性の影響、さらには結合分子との相互作用などについて、培養細胞を用いて明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
実験に使用する消耗品などの購入に関して可能な限り節約したため。
次年度と合わせて主に試薬類などの消耗品に使用する。
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