研究課題
前年度までの解析結果から、ポリコーム複合体の一つで、がん抑制遺伝子のサイレンシングに関わっているBMI-1は糖転移酵素遺伝子C2GNT2の発現を抑制していることが示唆された。そこで本年度は、この研究結果を更に裏付けるため、まず、C2GNT2遺伝子領域のレポーターアッセイ及びBMI-1がC2GNT2の発現を直接抑制しているかどうかについてクロマチン免疫沈降(ChIP)アッセイにより調べた。C2GNT2遺伝子領域のレポーターコンストラクトとBMI-1ノックダウンベクターを同時に導入したところ、C2GNT2プロモーター活性が凡そ1.7倍に上昇したことから、BMI-1はやはりC2GNT2の発現を抑制していること、また、ChIPアッセイにより、BMI-1はC2GNT2遺伝子領域に直接結合していることが分かった。次に、C2GNT2はO-グリカンのコア2糖鎖合成に関与するため、ヒトがん細胞におけるコア2糖鎖の役割について調べた。C2GNT2を高発現しているヒトがん細胞株を用いてC2GNT2をノックダウンしたところ、コア2糖鎖の形成不全が起こり、in vitroにおいて細胞運動能と浸潤能が亢進した。更に、これらの細胞をヌードマウスの皮下に移植し、腫瘍形成能を調べたところ、コントロールに対し、腫瘍の成長が著しく亢進した。以上の結果から、コア2糖鎖は、がん抑制機能を持つことが予想され、BMI-1はC2GNT2発現抑制を介してコア2糖鎖合成を調節し、異常細胞の遊走能や浸潤能を高めることでがんの促進に関与している可能性が示唆された。
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