研究課題
ヒストン修飾変化と癌との関連性が注目されており、MLL, SETDB1, EZH2などのSETドメインと呼ばれる保存された領域を持つヒストンメチル化修飾因子(酵素)の発現異常が多くの癌で検出されている。我々は胃癌組織を用いてSET関連酵素の一つであるSETDB2の免疫組織化学染色を行い、SETDB2タンパク質が胃癌の約30％で高発現していること、およびSETDB2発現異常群の予後が悪いことを報告した。またSETDB2を強制発現した胃癌細胞では増殖や浸潤能が亢進し、ヒストンH3K9のトリメチル化活性も増加した。SETDB2は癌抑制遺伝子WWOXとCADM1のプロモーター領域にリクルートされ、その領域のヒストンH3K9トリメチル化を介してこれら遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。現在はSETDB2ノックアウト細胞を樹立して機能解析を継続している。これまでの研究でSETDB2がEZH2と複合体結合することを明らかにし、SETDB2高発現胃癌細胞株はEZH2関連阻害剤処理にて増殖能が低下した。本研究期間中にクロマチン免疫沈降法(ChIP)において臨床検体で効率よく行う条件の確立に成功した。また膵神経内分泌腫瘍におけるDAXX遺伝子の発現低下とヒストンH3K9のトリメチル化との関連、膵癌でのヒストンリジンメチル化酵素KDM6Aの発現低下とヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の有効性、および胃癌におけるヒストンアルギニンメチル化酵素PRMT6の発現亢進を報告した。近年、DAXXはSETDB1と複合体形成して遺伝子発現制御に働くことやPRMT6はMLLと拮抗作用を持つことが報告されている。今後、SET関連酵素複合体の詳細な解析は必須であるが、本研究で明らかになったSETDB2およびヒストン修飾因子の異常が消化器癌の発症、進展に重要な役割を持つことが示唆された。
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