癌微小環境に着目した腎細胞癌の進展および治療耐性機構の解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08657
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20338180)
• 研究分担者: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (30445407) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60383824)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 腎細胞癌 / 免疫チェックポイント阻害剤 / 分子標的治療 / 微小環境 / コンパニオン診断 / PD-1 / PD-L1 / VEGF-TKI

研究実績の概要

[背景]近年、programmed death-1 (PD-1)およびPD-ligand 1 (PD-L1）等の免疫チェックポイント分子阻害による免疫療法が進行性腎細胞癌の治療に導入されている。特にvascular endothelial growth factor-tyrosine kinase inhibitor (VEGF-TKI)による分子標的治療に抵抗性を示す腎細胞癌の治療に免疫療法が用いられており、一定の成果をあげている。しかし、腎細胞癌の腫瘍微小環境におけるPD-1, PD-L1発現の意義は不明である。
[対象・方法]我々は100例の未治療原発性腎細胞癌および25例のVEGF-TKI治療後の原発性腎細胞癌を対象に腫瘍細胞および腫瘍微小環境に浸潤している免疫細胞(tumor infiltrating immune cells: TIIC)におけるPD-1, PD-L1発現を免疫組織学的に検討した。
[結果]TIICにおけるPD-1およびPD-L1発現の上昇ならびに腫瘍細胞によるPD-L1発現上昇は、組織学的異型度およおび腎細胞癌患者の予後不良と相関していた。 また、TIICにおけるPD-1, PD-L1の高発現はVEGF-TKIに対する治療抵抗性と関連していた。一方、腫瘍細胞におけるPD-L1発現は治療の有効性に影響を及ぼさなかった。さらに、VEGF-TKI治療後腎細胞癌組織の微小環境では未治療組織と比較してPD-1陽性およびPD-L1陽性TIICが増加していた。
[結論]本研究の結果から、腫瘍微小環境に浸潤しているTIICにおけるPD-1およびPD-L1発現がVEGF-TKIに対する治療抵抗性に関与していることを示唆され、VEGF-TKI治療抵抗性腎細胞癌では、PD-1, PD-L1を標的とした免疫治療が有望な治療戦略であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical significance of PD-1 and PD-L1 expression in the tumor microenvironment of clear cell renal cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kondo T, Shinohara N, Nonomura N, Ozono S, Eto M, Tatsugami K, Takayama T, Matsuyama H, Kishida T, Oya M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.14019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sulfasalazine could modulate the CD44v9-xCT system and enhance cisplatin-induced cytotoxic effects in metastatic bladder cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogihara K, Kikuchi E, Okazaki S, Hagiwara M, Takeda T, Matsumoto K, Kosaka T, Mikami S, Saya H, Oya M.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 110 ページ: 1431-1441
  • DOI: 10.1111/cas.13960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of inflammatory marker levels one month after the first-line targeted therapy initiation on progression-free survival prediction in patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ito K, Masunaga A, Tanaka N, Mizuno R, Shirotake S, Yasumizu Y, Ito Y, Miyazaki Y, Hagiwara M, Kanao K, Mikami S, Momma T, Masuda T, Nakagawa K, Oyama M, Asano T, Oya M.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 49 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1093/jjco/hyy154
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of prostate-specific antigen density in the diagnosis of prostate cancer combined with magnetic resonance imaging before biopsy in men aged 70 years and older with elevated PSA. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanai Y, Kosaka T, Hongo H, Matsumoto K, Shinojima T, Kikuchi E, Miyajima A, Mizuno R, Mikami S, Jinzaki M, Oya M.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 9 ページ: 656-660
  • DOI: 10.3892/mco.2018.1725
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell RNA-seq analysis reveals the platinum resistance gene COX7B and the surrogate marker CD63. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Katayama S, Reddy A, Nishimura K, Niwa N, Hongo H, Ogihara K, Kosaka T, Mizuno R, Kikuchi E, Mikami S, Miyakawa A, Arenas E, Kere J, Oya M, Uhlen P.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 7 ページ: 6193-6204
  • DOI: 10.1002/cam4.1828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 転移性腎細胞癌に対するニボルマブの効果予測因子の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高松 公晴, 水野 隆一, 田中 伸之, 武田 利和, 森田 伸也, 松本 一宏, 小坂 威雄, 篠島 利明, 菊地 栄次, 浅沼 宏, 三上 修治, 大家 基嗣
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 上部尿路上皮癌におけるPD-1発現と喫煙の既往歴の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 案納 忠譜, 菊地 栄次, 荻原 広一郎, 早川 望, 松本 一宏, 三上 修治, 大家 基嗣
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 上部尿路上皮癌におけるPD-1発現と喫煙の既往歴の関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 早川 望, 菊地 栄次, 三上 修治, 大家 基嗣
  • 学会等名: 第106回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 分子標的薬1次治療が短期間で中止された進行性腎癌症例の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 敬一, 升永 綾子, 田中 伸之, 城武 卓, 水野 隆一, 安水 洋太, 伊藤 祐二郎, 宮崎 保匡, 萩原 正幸, 金尾 健人, 三上 修治, 門間 哲雄, 中川 健, 増田 毅, 小山 政史, 浅野 友彦, 大家 基嗣
  • 学会等名: 第106回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 腎尿管全摘除術が施行されたTa-3N0M0腎盂尿管癌におけるconditional survival analysis法を用いた予後解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 茂田 啓介, 菊地 栄次, 萩原 正幸, 水野 隆一, 阿部 貴行, 三上 修治, 中川 健, 宮嶋 哲, 大家 元嗣
  • 学会等名: 106回日本泌尿器科学会総会
• [図書] 病理組織の見方と鑑別診断「腎腫瘍」・「尿路腫瘍」 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三上 修治
  • 総ページ数: 728
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 4263731859