動脈硬化性血栓症における内因系凝固因子の役割

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08670
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 山下 篤 宮崎大学, 医学部, 准教授 (90372797)
• 研究分担者: 盛口 清香 宮崎大学, 医学部, 助教 (90468041) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: 動脈硬化症 / 血栓症 / 内因系凝固因子

研究実績の概要

心筋梗塞や脳梗塞などの心血管イベントの多くは、動脈硬化巣（プラーク）の破綻に伴う血栓形成によって発症する。その予防として抗血小板薬が第一選択薬とされているが、出血性合併症のリスクのため、より安全な予防薬の開発が期待されている。申請者らは動脈血栓形成に外因系凝固経路によるフィブリン形成が重要であることを報告してきたが、もう一つの活性化経路である内因系凝固因子の関与は明確ではない。
本研究では、急性心筋梗塞の血管標本と動物モデルを用いて、プラークにおける内因系凝固因子の活性化とその機能を検討し、動脈硬化性血栓の形成機序の解明を目的とする。
本研究の発展により、急性心筋梗塞の発症における内因系凝固経路の関与の解明と、出血性合併症の少ない血栓症予防薬の開発に繋がることが期待される。
本年度は動物モデルでの検討を行うために家兎動脈硬化性血栓モデルを作成した。全身麻酔下に右頸動脈よりバルーンカテーテルを挿入、大腿動脈を傷害し動脈硬化巣を作成した。形成された動脈硬化巣を狭窄させることでプラークびらんに類似する血栓が形成された。低真空走査電子顕微鏡をもちいて内腔を観察し、内皮細胞の剥離や剥離部への血小板の粘着・凝集、白血球の付着や血管内への浸潤を捉えた。免疫組織化学で血栓が血小板とフィブリンからなることを確認した。また新生内膜間質へのコラーゲンの生成を確認した。動脈血栓の形成や血液凝固反応が生じており、病態解析に利用できるモデルが作成された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

人体病理学的検討や動物モデルの検討などおおむね当初の計画通り進展している。

今後の研究の推進方策

今後は家兎動脈硬化症血栓モデルを凝固因子の機能阻害抗体を投与し動脈血栓形成における外因系因子、内因系因子の関与を検討する。あわせて生体外血栓作成装置で血栓の成長における凝固因子の関与を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] In vitro uptake and metabolism of [14C]acetate in rabbit atherosclerotic arteries: biological basis for atherosclerosis imaging with [11C]acetate. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki K, Yamashita A, Zhao Y, Shimizu Y, Nishii R, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Asada Y, Kuge Y.
  • 雑誌名: Nucl Med Biol. 巻: 56 ページ: 21-25
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2017.08.003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between thrombus age in aspirated coronary material and mid-term major adverse cardiac and cerebrovascular events in patients with acute myocardial infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihira K, Shibata Y, Yamashita A, Kuriyama N, Asada Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 268 ページ: 138-144.
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.001.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered glucose metabolism and hypoxic response in alloxan-induced diabetic atherosclerosis in rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Y, Yamashita A, Zhao Y, Iwakiri T, Yamasaki K, Sugita C, Koshimoto C, Kitamura K, Kawai K, Tamaki N, Zhao S, Kuge Y, Asada Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0175976
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0175976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathology of coronary atherosclerotic plaques and mechanisms of plaque disruption. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Asada Y.
  • 雑誌名: Annals of Nuclear Cardiology. 巻: 3 ページ: 66-72
  • DOI: 10.17996/anc.17-00011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [備考] 宮崎大学医学部病理学講座構造機能病態学分野
  • URL: http://www.med.miyazaki-u.ac.jp/home/pathophysiology/