がんの発生の男女差を規定する単一遺伝子DDX3Xの同定

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08673
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 百瀬 修二 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (70360344)
• 研究分担者: 田丸 淳一 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30188429)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: DDX3X / リンパ腫 / Burkittリンパ腫 / がんの性差

研究実績の概要

われわれはB細胞性リンパ腫の遺伝子変異探索過程において、男性限局性に変異を認める遺伝子DDX3Xを以前に見出した。とりわけBurkittリンパ腫など、一部の悪性リンパ腫においては疫学的に男性優位に発生するが、その原因は不明である。本研究は、われわれが見出した性差に関与すると考えられるDDX3X遺伝子を、リンパ腫発症にかかわる分子メカニズムとともに、分子疫学的観点からの解明を目指すものである。
平成30年度において、さらにB細胞リンパ腫細胞株を用いた実験において、前年までDDX3Xに変異を有する細胞株にDDX3Xを導入した結果AKT/PKBのリン酸化（Ser473）の低下ならびに増殖抑制効果があることを確認し、PI3キナーゼ経路を介した増殖抑制効果が考えられていたが、さらに追加的に行った実験においては、別のDDX3Xに変異を有する細胞株に野生型DDX3Xを導入しても、AKT/PKBのリン酸化（Ser473）は認められず、DDX3Xを介した腫瘍抑制機構として、別のメカニズムの存在が示唆された。
コンディショナルノックアウトマウス作製のためにCrisper-Cas9システムを用いた遺伝子改変を行い、最終的にDdx3xのintron 4-5ならびにintron 14-15の領域にloxP配列の導入したコンディショナルノックアウトマウスの樹立に成功し、F1へのgerm line transmissionも確認された。現在個体レベルでのDdx3xを介したB細胞性腫瘍の発症機構の解明のための長期観察を含めた個体レベルでのDdx3xの機能解析を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Clinicopathological features of clinical methotrexate-related lymphoproliferative disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Tokuhira M, Saito S, Suzuki K, Higashi M, Momose S, Shimizu T, Mori T, Kimura Y, Amano K, Okamoto S, Takeuchi T, Tamaru JI, Kizaki M
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: - ページ: 1-8
  • DOI: 10.1080/10428194.2019.1585841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anaplastic large cell lymphoma with TP63 rearrangement: A dismal prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Higashi M, Kawano R, Momose S, Tokuhira M, Kizaki M, Tamaru JI
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 69(3) ページ: 155-159
  • DOI: 10.1111/pin.12758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human parvovirus B19-induced hemophagocytic lymphohistiocytosis and myocarditis in an adult patient with hereditary spherocytosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Takahashi Y, Kimura Y, Tomikawa T, Anan T, Sagawa M, Tabayashi T, Watanabe R, Tokuhira M, Momose S, Tamaru JI, Kizaki M
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 59(6) ページ: 682-687
  • DOI: 10.11406/rinketsu.59.682
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathologic investigation of methotrexate-induced lymphoproliferative disorders, with a focus on regression (2018)
  • 著者名/発表者名: Tokuhira M, Saito S, Okuyama A, Suzuki K, Higashi M, Momose S, Shimizu T, Mori T, Anan-Nemoto T, Amano K, Okamoto S, Takeuchi T, Tamaru JI, Kizaki M
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 59(5) ページ: 1143-1152
  • DOI: 10.1080/10428194.2017.1369073
  • 査読あり
• [学会発表] High grade B-cell lymphoma の病理診断 - 血液病理医の立場から (2018)
  • 著者名/発表者名: 百瀬修二、田丸淳一
  • 学会等名: 第 65 回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] リンパ腫におけるとゲノム異常と形態像の連関 (2018)
  • 著者名/発表者名: 百瀬修二、田丸淳一
  • 学会等名: 第50回日本臨床分子形態学会総会
• [学会発表] 免疫不全関連リンパ増殖性疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 百瀬修二、田丸淳一
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [図書] ALK陽性大細胞型B細胞リンパ腫, WHO分類改訂第4版による白血病・リンパ系腫瘍の病態学 (2019)
  • 著者名/発表者名: 百瀬修二, 田丸淳一
  • 総ページ数: 527
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] リンパ腫アトラス第5版 (2018)
  • 著者名/発表者名: 百瀬修二、田丸淳一
  • 総ページ数: 448
  • 出版者: 文光堂