診断治療戦略に向けた遺伝子型別肺腺癌のmicroRNA・mRNA統合発現解析

2017 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08679
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 稲村 健太郎 公益財団法人がん研究会, がん研究所 病理部, 主任研究員 (40442545)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2019-03-31
• キーワード: マイクロRNA / メッセンジャーRNA / ドライバー遺伝子 / マイクロアレイ / 網羅的遺伝子発現解析 / 肺癌 / 腺癌 / 人体病理学

研究実績の概要

・肺癌におけるmicroRNA研究の現状を把握するため、肺癌における最新のmicroRNA研究をまとめた総説をpublishした（Inamura K, Cancers, 2017; Inamura K, Cells, 2017）。
・肺腺癌200例のmicroRNA発現レベルおよびmRNA発現レベルをマイクロアレイにより網羅的に調べた。Unsupervised clustering（教師なしクラスタリング）により、microRNAおよびmRNAそれぞれによって肺腺癌を分類した。microRNA発現およびmRNAによるunsupervised clusteringでは肺腺癌はいずれも3群に分類された。microRNAによって分類された3群およびmRNAによって分類された3群について特徴的な臨床病理学的特徴および分子病理学的特徴を明らかにした。
・microRNAとmRNAが相互作用しうるものに限定して、各遺伝子変異型に特徴的に発現するmicroRNAおよびmRNAを抽出した。EGFR変異を有する肺腺癌と有しない肺腺癌で有意差をもって発現し相互作用しうる3個のmicroRNAと22個のmRNAを同定した。同様の解析によりALK融合遺伝子の有無によって発現が有意に異なり相互作用しうる5個のmicroRNAと71個のmRNAを同定した。ALK融合遺伝子をもたない肺腺癌において特徴的に相互作用するmicroRNAおよびmRNAの中には、肺非小細胞癌において悪性度と相関すると既報告のあるmicroRNAとmRNAが認められた。ALK融合遺伝子を持たない肺腺癌に特徴的に発現するこのmicroRNAは同定されたmRNAを抑制することにより発癌・癌進展に寄与していると考えられる。EGFR変異肺癌とKRAS変異肺癌の間で有意な差をもって発現し相互作用する1個のmicroRNAと1個のmRNAを同定した。同様の解析によりEGFR変異肺癌とALK融合遺伝子肺癌との間において5個のmicroRNAと125個のmRNAを、KRAS変異肺癌とALK融合遺伝子肺癌との間において4個のmicroRNAと18個のmRNAを同定した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

・肺癌におけるmicroRNA研究の現状を把握するため、肺癌における最新のmicroRNA研究をまとめた総説をpublishした（Inamura K. Diagnostic and Therapeutic Potential of MicroRNAs in Lung Cancer. Cancers, 2017; Inamura K. Major Tumor Suppressor and Oncogenic Non-coding RNAs: Clinical Relevance in Lung Cancer. Cells, 2017）。
・対象とする200例の肺腺癌の臨床予後を含む臨床病理学的データベースを作成した。
・肺腺癌200例のmicroRNA発現レベルおよびmRNA発現レベルをマイクロアレイにより網羅的に調べた。
・Unsupervised clustering（教師なしクラスタリング）により、microRNAおよびmRNAそれぞれによって肺腺癌を分類した。
・microRNAとmRNAが相互作用しうるものに限定して、ある遺伝子変異型に特徴的に発現するmicroRNAおよびmRNAを抽出した。

今後の研究の推進方策

・microRNAとmRNAが相互作用しうるものに限定して、各遺伝子変異型に特徴的に発現するmicroRNAおよびmRNAを抽出した。
・今後は遺伝子変異型に特徴的な生物学的動態をmicroRNAとmRNAの相互作用の点から明らかにするための解析を行う予定である。microRNAとmRNAの相互作用によって、どのような経路・メカニズムによって発癌・癌進展するか、パスウェイソフトを使用し解析する。同定した特徴的なmicroRNAおよびmRNAについてはリアルタイムPCRによりvalidationする。また抗体により蛋白質発現を調べられるものについては積極的に免疫染色を施行し、蛋白質レベルでの発現について調べる予定である。

次年度使用額が生じた理由

（理由）実験物品費が実験計画想定時より安価であったとともに、共用物品を使用することが可能であった。

（使用計画）次年度の実験物品費・論文校正費・論文掲載費・学会発表費に充てる予定である。当初の予定に追加して免疫染色による蛋白質発現の解析も行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Update on Immunohistochemistry for the Diagnosis of Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10(3) ページ: 72
  • DOI: 10.3390/cancers10030072
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic Effect of Lymphovascular Invasion on TNM Staging in Stage I Non-Small-cell Lung Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Noma D, Inamura K, Matsuura Y, Hirata Y, Nakajima T, Yamazaki H, Hirai Y, Ichinose J, Nakao M, Ninomiya H, Mun M, Nakagawa K, Masuda M, Ishikawa Y, Okumura S.
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 19(1) ページ: e109-e122
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2017.06.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bladder Cancer: New Insights into Its Molecular Pathology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10(4) ページ: 100
  • DOI: 10.3390/cancers10040100
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostatic cancers: understanding their molecular pathology and the 2016 WHO classification. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9(18) ページ: 14723-14737
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colorectal Cancers: An Update on Their Molecular Pathology. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 10(1) ページ: 26
  • DOI: 10.3390/cancers10010026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic mechanisms of immune evasion in colorectal cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Grasso CS, Giannakis M, Wells DK, Hamada T, Mu XJ, Quist M, Nowak JA, Nishihara R, Qian ZR, Inamura K, Morikawa T, Nosho K, et al.
  • 雑誌名: Cancer Discov. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-1327
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Osteosarcoma arising in fibrous dysplasia, confirmed by mutational analysis of GNAS gene. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Y, Kanda H, Motoi N, Nomura K, Inamura K, Okada E, Matsumoto H, Shimoji T, Matsumoto S, Nakayama J, Takazawa Y, Ishikawa Y, Machinami R.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract. 巻: 214(2) ページ: 318-324
  • DOI: 10.1016/j.prp.2017.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinicopathological Characteristics and Mutations Driving Development of Early Lung Adenocarcinoma: Tumor Initiation and Progression. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19(4) ページ: 1259
  • DOI: 10.3390/ijms19041259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnostic and Therapeutic Potential of MicroRNAs in Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 9(5) ページ: 49
  • DOI: 10.3390/cancers9050049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Major Tumor Suppressor and Oncogenic Non-Coding RNAs: Clinical Relevance in Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Cells 巻: 6(2) ページ: 12
  • DOI: 10.3390/cells6020012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung Cancer: Understanding Its Molecular Pathology and the 2015 WHO Classification. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Front Oncol. 巻: 7 ページ: 193
  • DOI: 10.3389/fonc.2017.00193
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, Ninomiya H, Sakakibara R, Subat S, Nagano H, Nomura K, Okumura S, Shibutani T, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8(17) ページ: 28725-28735
  • DOI: 10.18632/oncotarget
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship of tumor PD-L1 (CD274) expression with lower mortality in lung high-grade neuroendocrine tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, Ninomiya H, Sakakibara R, Nishio M, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: 6(10) ページ: 2347-2356
  • DOI: 10.1002/cam4.1172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor B7-H3 (CD276) expression and smoking history in relation to lung adenocarcinoma prognosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, Yokouchi Y, Kobayashi M, Sakakibara R, Ninomiya H, Subat S, Nagano H, Nomura K, Okumura S, Shibutani T, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 103 ページ: 44-51
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.11.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] EBUS-TBNA as a Promising Method for the Evaluation of Tumor PD-L1 Expression in Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara R, Inamura K, Tambo Y, Ninomiya H, Kitazono S, Yanagitani N, Horiike A, Ohyanagi F, Matsuura Y, Nakao M, Mun M, Okumura S, Inase N, Nishio M, Motoi N, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer 巻: 18(5) ページ: 527-534.e1
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2016.12.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal Cell Tumors: Understanding Their Molecular Pathological Epidemiology and the 2016 WHO Classification. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18(10) ページ: 2195
  • DOI: 10.3390/ijms18102195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Translocation Renal Cell Carcinoma: An Update on Clinicopathological and Molecular Features. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 9(9) ページ: 111
  • DOI: 10.3390/cancers9090111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel fusion of HNRNPA1-ALK in inflammatory myofibroblastic tumor of urinary bladder. (2017)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, Kobayashi M, Nagano H, Sugiura Y, Ogawa M, Masuda H, Yonese J, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 69 ページ: 96-100
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.04.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skene's gland adenocarcinoma with intestinal differentiation: A case report and literature review. (2017)
  • 著者名/発表者名: Muto M, Inamura K, Ozawa N, Endo T, Masuda H, Yonese J, Ishikawa Y.
  • 雑誌名: Pathol Int. 巻: 67(11) ページ: 575-579
  • DOI: 10.1111/pin.12571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor PDCD1LG2 (PD-L2) Expression and the Lymphocytic Reaction to Colorectal Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Masugi Y, Nishihara R, Hamada T, Song M, da Silva A, Kosumi K, Gu M, Shi Y, Li W, Liu L, Nevo D, Inamura K, Cao Y, Liao X, Nosho K, Chan AT, Giannakis M, Bass AJ, Hodi FS, Freeman GJ, Rodig SJ, Fuchs CS, Qian ZR, Nowak JA, Ogino S.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 5(11) ページ: 1046-1055
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0122
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Association Between Inflammatory Diet Pattern and Risk of Colorectal Carcinoma Subtypes Classified by Immune Responses to Tumor. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Nishihara R, Qian ZR, Tabung FK, Nevo D, Zhang X, Song M, Cao Y, Mima K, Masugi Y, Shi Y, da Silva A, Twombly T, Gu M, Li W, Hamada T, Kosumi K, Inamura K, Nowak JA, Drew DA, Lochhead P, Nosho K, Wu K, Wang M, Garrett WS, Chan AT, Fuchs CS, Giovannucci EL, Ogino S.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 153(6) ページ: 1517-1530.e14
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2017.08.045
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Sakakibara R, Ninomiya H, Inamura K, Nakashima Y, Okumura S, Ishikawa Y. Update in theDiagnosis of neuroendocrine tumor and its prognostic value. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara R, Ninomiya H, Inamura K, Nakashima Y, Okumura S, Ishikawa Y.
  • 学会等名: The 5-th Asian-Australasian Pulmonary Pathology Society (AAPPS) annual conference
• [学会発表] 増殖能, 神経内分泌性の明瞭に異なる2成分から成る肺小細胞癌の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 二宮浩範, 中島康裕, 榊原里江, 武藤麻里子, 松田正典, 稲村健太郎, 石川雄一
  • 学会等名: 第76回日本病理学会関東支部学術集会
• [学会発表] 肺神経内分泌腫瘍におけるInsulinoma-assosciated 1（INSM1）発現. (2017)
  • 著者名/発表者名: 榊原里江, 小林真季, 高橋直子, 稲村健太郎, 二宮浩範, 西尾誠人, 奥村栄, 石川雄一.
  • 学会等名: 第58回日本肺癌学会学術集会
• [備考] （財団法人）がん研究会がん研究所病理部ホームページ
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/pathology/index.html