RHOシグナル経路制御分子群を用いた新規の膵癌分子診断法および標的治療法の開発

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 16K08684
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 三橋 智子 北海道大学, 大学病院, 准教授 (60348208)
• 研究分担者: 畑中 豊 北海道大学, 大学病院, 特任准教授 (30589924)
• 研究期間 (年度): 2016-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 浸潤性膵管癌 / RHO経路 / 治療効果予測

研究実績の概要

膵癌患者の予後改善のためには，化学療法を中心とする非切除治療の治療成績の向上が鍵となっており，予後を規定する因子に対応した個別化された分子標的治療の導入およびそのコンパニオン診断法の確立が求められている．本研究は，先行研究として実施した同一患者原発巣・転移巣由来細胞株モデルからの遺伝子発現プロファイル解析により同定した複数のRHO関連タンパク（RRP）群に着目し，本年度は以下の２課題に取り組んだ．
DNAマイクロアレイ解析による超音波内視鏡下穿刺吸引法（EUS-FNA検体）により検体採取された膵癌30症例のRRP分子の遺伝子発現検討：外科切除された膵癌のFFPE検体を用いて遺伝子発現プロファイル解析を行い，解析データを得ることができ，一定の傾向が得られたものの，RNA品質が低く，発現変動レンジが小さかったため，検体の再採取および再解析の必要が生じた．そこで本年度はRNA品質の高い検体を得るため，前向きにEUS-FNA検体30症例の収集および非FFPE検体（PAX固定検体）の作製を行った．
膵癌細胞株の公共データベースを用いたRRP群遺伝子発現解析：RRP群遺伝子発現プロファイルと膵癌分子サブタイピングの関係を検証するため公共データベースに登録された21種の膵癌細胞株のARHGAPおよびARHGEFファミリーに関する遺伝子発現プロファイリングを行ったところ，階層的クラスター解析により，これら遺伝子発現により細胞株が３群に分かれ，このうちの１群にQuasimesenchymal（QM）タイプ細胞株が多く含まれることが明らかとなった．

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究目的の達成のため，３年目にあたる平成３０年度は，RNA品質の高い検体の前向き収集およびそれを用いたDNAマイクロアレイ解析によるRRPの遺伝子発現検討を計画したが，本年度内に目標としていた30症例のEUS-FNA検体の収集および非FFPE検体（PAX固定検体）の作製は完了したものの，症例集積に時間を要したため，DNAマイクロアレイ解析の実施には至らなかった．
以上を踏まえ，今年度の研究の進捗については，解析が未完了となったことから，自己点検による評価の区分を(3)とした．

今後の研究の推進方策

期間延長を行った4年目にあたる平成31年度においては，前年度実施に至らなかったDNAマイクロアレイを用いた遺伝子発現プロファイル解析を行い，またこの解析で抽出された分子について，臨床病理学的検討およびin vitroでの解析も併せて実施する．

次年度使用額が生じた理由

上記網羅的遺伝子発現解析の実施に遅延が発生し，これを次年度に行うこととしたため，翌年度に一部使用額が生じた．

研究成果

• [雑誌論文] Impact of Tumour Budding Grade in 310 Patients Who Underwent Surgical Resection for Extrahepatic Cholangiocarcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogino M, Nakanishi Y, Mitsuhashi T, Hatanaka Y, Amano T, Marukawa K, Nitta T, Ueno T, Ono M, Kuwabara S, Yamada T, Hirano S.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: 「印刷中」 ページ: 「印刷中」
  • DOI: 10.1111/his.13827. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Consensus Study of the Grading and Typing of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Fukushima N, Itoi T, Ohike N, Mitsuhashi T, Nakagohri T, Notohara K, Shimizu M, Tajiri T8, Tanaka M9, Yamaguchi H, Yanagisawa A, Sugiyama M, Okazaki K.
  • 雑誌名: Pancreas. 巻: 3(48) ページ: 480-487
  • DOI: 10.1097/MPA.0000000000001270. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metastatic mixed adenoneuroendocrine carcinoma of the liver successfully resected by hepatic trisectionectomy following chemotherapy: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato O, Tsuchikawa T, Yamada T, Sato D, Nakanishi Y, Asano T, Noji T, Yo K, Ebihara Y, Murakami S, Nakamura T, Okamura K, Shichinohe T, Mitsuhashi T, Hirano S.
  • 雑誌名: Clin Case Rep. 巻: 7(3) ページ: 491-496
  • DOI: 10.1002/ccr3.1968. eCollection 2019 Mar.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective, multicenter, observational study of tissue acquisition through EUS-guided fine-needle biopsy using a 25G Franseen needle. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugiura R, Kuwatani M, Yane K, Taya Y, Ihara H, Onodera M, Eto K, Sano I, Kudo T, Mitsuhashi T, Katanuma A, Sakamoto N; Hokkaido Interventional EUS/ERCP study (HONEST) group.
  • 雑誌名: Endosc Ultrasound. 巻: 「印刷中」 ページ: 「印刷中」
  • DOI: 10.4103/eus.eus_66_18. [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation Study of Tumor Invasive Thickness for Postoperative Prognosis in 110 Patients Who Underwent Pancreatoduodenectomy for Distal Cholangiocarcinoma at a Single Institution (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang Zhao, Yoshitsugu Nakanishi , Mariko Ogino, Mitsunobu Oba, Keisuke Okamura, Takahiro Tsuchikawa, Toru Nakamura, Takehiro Noji, Toshimichi Asano, Kimitaka Tanaka, Tomoko Mitsuhashi, Chaoliu Dai, and Satoshi Hirano
  • 雑誌名: American Journal of Surgical Pathology 巻: 43(5) ページ: 717-723
  • DOI: 10.1097/PAS.0000000000001244 [Epub ahead of print]
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytoplasmic CD133 expression correlates with histologic differentiation and is a significant prognostic factor in extrahepatic bile duct cancer and gallbladder cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Kamachi H, Mitsuhashi T, Einama T, Hatanaka Y, Kamiyama T, Taketomi A.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 16(5) ページ: 6423-6430
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9499
  • 査読あり
• [学会発表] 膵癌の治療選択に有用なIHC分子サブタイピング法の確立に関する検討（ワークショップ 膵胆道系腫瘍における分子病理学的知見の進歩 基礎から臨床応用まで） (2018)
  • 著者名/発表者名: 三橋 智子，丸川 活司，畑中 豊，松野 吉宏
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 膵管癌分子サブタイピングのIHCサロゲート法の確立に関する検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 丸川 活司，三橋 智子，畑中 豊，諸岡 亜早美，佐藤 大介，奥村 麻美，南家 綾江，畑中 佳奈子，平野 聡，松野 吉宏
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] von Hippel-Lindau病患者に発生した多形性に富む膵神経内分泌腫瘍（pleomorphic panNET）の一例 (2018)
  • 著者名/発表者名: 出口 貴祥，丸川 活司，清水 知浩，恩田 千景，後藤 久美，安孫子 光春，岡田 宏美，高桑 恵美，三橋 智子，松野 吉宏
  • 学会等名: 第59回日本臨床細胞学会総会(春期大会)